乙肝重磅新藥來了！有望半年實現臨床治愈

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僅半年治療，就有更高比例的乙肝患者，實現了既往需要治療幾年、十幾年才能達到的療效。

撰文 | 凌駿

如果不出意外，一款革命性的乙肝藥物將于今年進入臨床，并自此徹底改寫全球的乙肝治療格局。

近日，葛蘭素史克（GSK）宣布，旗下在研乙肝藥物bepirovirsen在臨床試驗中取得積極結果，展現出具有臨床意義的功能性治愈率，預計今年第一季度將在全球范圍內申報上市。

實現慢性乙肝的功能性治愈，意味著患者不再需要服藥，罹患肝癌、肝硬化等嚴重疾病的風險也降至近乎常人。這是乙肝診治領域幾十年來追逐的“圣杯”。

“ 一旦 這類藥物 最終 被 證實有效 并正式獲批，它不僅將改寫目前的‘用藥指南’，臨床的診療 流程 、 策略 和目標也將隨之改變， 乙肝 診治將開啟革命性的新 紀元 。” 南方醫科大學南方醫院感染內科主任醫師彭劼教授告訴“醫學界”。

破局乙肝“功能性治愈”

相關統計數據顯示，全球有約2.57億慢性乙肝患者，其導致的肝癌占全球肝癌病例的約39%，并造成了數億例的乙肝相關肝硬化，每年導致約110萬人死亡。

彭劼告訴 “ 醫學界 ” ，目前，慢性乙肝的 抗病毒 治療 ， 主要以長期、每日服用核苷類抗病毒藥物為主，它能抑制乙肝病毒的DNA復制，從而大大降低疾病進展為肝硬化、肝癌等并發癥的風險。

“ 大約 經過 幾年至十幾年 的治療 ， 一 部分患者的表面抗原會降至 較 低水平 ， 形成‘優勢人群’。 此時，臨床會考慮 再 啟動干擾素聯合治療，進一步追求乙肝表面抗原 的 清除。 ” 彭劼表示。這 也 是 目前實現 乙肝功能性 治愈的核心策略 。

然而，這一過程較為漫長，且長期用藥的副作用管理、干擾素帶來的不良反應 、 治療費用等問題， 也 影響了患者的 治療 依從性?！?總體而言，在長期口服核苷類藥物的慢性乙肝患者中，只有約1%~3%的人最終能實現功能性治愈?！?/p>

在這樣的情況下，小核酸類藥物的出現成為破局的關鍵，bepirovirsen正是其中的代表之一。

bepirovirsen是一種反義寡核苷酸類（ASO）小核酸藥物，它能通過基因沉默效應， 像“基因特警”一樣，在病毒RNA的層面進行精準打擊 ， 導致病毒蛋白無法合成，使得乙肝表面抗原等蛋白水平呈斷崖式下降。

圖1 小核酸類藥物的大致作用機理

bepirovirsen此前發布的IIb期臨床試驗數據顯示，僅僅經過為期24周的治療，約9%~10%的慢性乙肝患者，實現了停藥半年后，乙肝表面抗原、病毒DNA持續檢測不到的功能性治愈。

同時，若患者開始治療時，基線的病毒表面抗原水平較低，功能性治愈的比例進一步提升至16%至25%。此外，后續一項小規模研究顯示，7名隨訪超過9個月的功能性治愈患者，100%維持了療效，始終保持在“停藥狀態”。

目前，GSK已宣布，bepirovirsen的III期試驗再次達到主要的“臨床治愈終點”，這項試驗包含了29個國家的1800多名患者，表明bepirovirsen聯合標準治療的功能性治愈率，顯著高于單獨使用標準治療的患者 。

但GSK尚未披露具體的療效數據，公司稱，相關信息預計將在今年的學術會議上進行展示，并在學術期刊上正式發表。

乙肝治療新時代

事實上，不僅僅是bepirovirsen，面對當前全球乙肝臨床治愈的現實困境，橫空出世的小核酸類藥物療法，已經處在了爆發的前夕。

彭劼 告訴“醫學界”，之所以傳統的核苷類抗病毒藥物，難以“治愈”乙肝，是因為它雖然能抑制病毒DNA的復制，卻無法清除肝細胞核內的cccDNA， 而cccDNA 是已存在的穩定的乙肝病毒DNA庫。

正是這些仍存在的乙肝病毒DNA庫，會源源不斷產生“病毒蛋白”，其中就包括乙肝表面抗原。乙肝表面抗原又會造成“免疫麻痹”，導致免疫系統“失靈”，使得人體無法有效清除病毒，導致病毒長期在肝細胞里復制。

而不同于核苷類藥物，小核酸類藥物則直接針對乙肝病毒RNA實現精準打擊，包括信使RNA(mRNA)，導致無法合成病毒蛋白。

通常而言，即便仍存在乙肝病毒DNA庫，小核酸類藥物也能通過阻斷基因翻譯的過程，阻止包括乙肝表面抗原在內，一系列病毒蛋白的生產。更重要的是，當乙肝表面抗原的生產被持續阻斷，人體的免疫系統也將隨之“喚醒”，進一步加強對病毒的殺傷。

“ 就像 把 一顆石子扔在平靜的湖面上， 小核酸類藥物 激起 的 波瀾， 促成了乙肝治療強大 的推動力。 我們 可以看到， 乙肝 功能性治愈的時代 已經到來 ?！?彭劼 說。

據不完全統計，目前，全球已有數十家企業啟動了治療乙肝的小核酸類藥物研發，至少12款在研產品進入臨床試驗階段。

南方醫院感染內科主任侯金林教授聯合團隊，同樣牽頭了相關的臨床研究。2024年12月發布在《新英格蘭醫學雜志》的臨床試驗結果表明，通過與干擾素聯用，siRNA小核酸類藥物Xalnesiran將乙肝治愈率提升至23%，且在“優勢人群”中進一步上升至47%。

另據 彭劼 介紹，南方醫院也是bepirovirsen III期臨床的全球多中心之一，且是全球入組患者數最多、質量最高的中心。

“誠然，更長期的療效如何，用藥劑量、組合、療程是否還有優化空間，還需要進一步研究。但就已有的數據而言， 僅僅半年治療，就有更高比例的乙肝患者，實現了既往可能需要治療幾年、十幾年才能達到的療效。 這是一個質的飛躍?！?彭劼 說。

盡早啟動治療

站在疾病管理的角度， 彭劼 表示，小核酸類乙肝治療藥物的出現，還能極大改善患者的治療意愿和依從性。

“傳統的 核苷類 抗病毒 藥物， 患者和醫生都不知何時能停藥，很多人覺得治療‘ 沒個 盼 頭 ’ ， 用著用著就失去了信心 。 ” 彭劼 介紹，在既往的臨床實踐中，約50%的患者，治療半年或一年后會放棄醫囑，自行停藥，極大增加了肝硬化、肝癌等疾病的發生發展風險。

此外，還有不少慢性乙肝患者，初診時已經處于嚴重的疾病狀態?！?我 們每天在 門診 ‘ 痛心疾首 ’， 很多患者還認為，乙肝‘沒藥可治’，只要沒有癥狀、肝功能正常，就不用理會。等到身體不適再來醫院時，已經發展成晚期肝硬化甚至肝癌了?！?/p>

在 彭劼 看來，小核酸類藥物將改變這一局面，“ 有限療程 能極大 提高依從性 ， 醫生 告訴 患者，治療 半年可能 就 好了， 他們自然就會充滿信心，謹遵醫囑配合治療?！?/p>

彭劼 強調：“但更重要的是，它還提示目前的慢性乙肝患者，即便新療法還未上市，也要盡快就醫，堅持治療?！?/p>

彭劼 解釋，目前的證據表明，要想迅速實現乙肝的功能性治愈， 單靠小核酸 類 藥物 是 不夠 的 ， 還 需 聯合核苷類抗病毒 藥物 或免疫療法。

“ 盡管小核酸類藥物的 最佳 用藥 組合方案、順序和療程，仍缺乏充足 的 臨床數據 加以明確 ， 但所有的證據均指向一點——啟動小核酸類藥物治療時，患者基線的乙肝病毒表面抗原水平越低，越可能最終實現功能性治愈。”

“ 因此，它提示我們的患者，不要再觀望，要遵循醫囑迅速啟動現有的核苷類治療，先將乙肝病毒盡可能控制在較低水平。一旦未來新藥得到普及，再立即續上，這樣才能更快、更好地實現乙肝的功能性治愈?！?彭劼 強調。

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責任編輯：葉子

本文來源：醫學界

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