2026！打破膜蛋白不可成藥，AI+新平臺(tái)開(kāi)啟藥物研發(fā)新范式！

在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，有一類(lèi)靶點(diǎn)被譽(yù)為“皇冠上的明珠”，卻又長(zhǎng)期被稱(chēng)作“不可成藥”的堡壘——它們就是膜蛋白。作為細(xì)胞與外界溝通的門(mén)戶(hù)，膜蛋白不僅主導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)、物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和免疫識(shí)別等核心活動(dòng)，更是80%以上上市藥物的作用靶點(diǎn)。然而，由于結(jié)構(gòu)復(fù)雜、疏水性強(qiáng)、依賴(lài)膜環(huán)境等特性，針對(duì)膜蛋白開(kāi)發(fā)高親和力、高特異性的分子探針（如抗體或適配體）始終是藥物研發(fā)中的巨大挑戰(zhàn)。

2026年1月1日，中國(guó)科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所譚蔚泓院士、吳芩研究員等Science期刊發(fā)表題為SPARK-seq: A high-throughput platform for aptamer discovery and kinetic profiling的研究論文。該研究帶來(lái)一項(xiàng)顛覆性技術(shù)突破。這項(xiàng)工作不僅解決了膜蛋白靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的核心瓶頸，更開(kāi)啟了Aptomics時(shí)代，一個(gè)融合單細(xì)胞多組學(xué)、CRISPR擾動(dòng)與人工智能的全新范式。

好的靶點(diǎn)需要好的工具去識(shí)別和驗(yàn)證。然而，現(xiàn)有膜蛋白研究工具存在明顯的局限，長(zhǎng)期面臨三大技術(shù)瓶頸：①難以保持天然構(gòu)象，提取后易失活；②低豐度靶點(diǎn)難以捕獲，傳統(tǒng)方法偏向高表達(dá)蛋白；③缺乏高通量、高精度靶點(diǎn)-配體互作解析平臺(tái)。這些瓶頸嚴(yán)重制約新型免疫檢查點(diǎn)、腫瘤特異性抗原等隱藏靶點(diǎn)的挖掘。

該研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造性地將CRISPR基因敲除、單細(xì)胞多組學(xué)測(cè)序與適配體庫(kù)篩選融合，構(gòu)建名為SPARK-seq 的高通量平臺(tái)。在單細(xì)胞層面，同時(shí)捕獲gRNA（基因擾動(dòng)）、mRNA（轉(zhuǎn)錄狀態(tài)）和適配體的結(jié)合信號(hào)。通過(guò)敲除13個(gè)膜蛋白基因的混合細(xì)胞池，并觀察哪些適配體在特定蛋白缺失后其信號(hào)消失，一次實(shí)驗(yàn)鑒定5535個(gè)配體與8個(gè)膜蛋白互作，包括PTK7、NRP1/2、ITGA3/ITGB1、PTPR家族等重要靶點(diǎn)，甚至能區(qū)分高度同源的NRP1與NRP2，零交叉反應(yīng)！

研究并未止步于篩選。團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了深度學(xué)習(xí)框架 SPARTA，利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN），以97%準(zhǔn)確率預(yù)測(cè)PTK7結(jié)合序列；通過(guò)變分自編碼器（VAE）生成新的適配體變體，其中SPARK-Apt-18展現(xiàn)出迄今最慢的解離速率。

許多潛在免疫調(diào)節(jié)膜蛋白（如PTPR家族）因低表達(dá)或結(jié)構(gòu)復(fù)雜而被忽視，SPARK-seq可系統(tǒng)性照亮這些暗物質(zhì)；適配體具有合成便捷、穩(wěn)定性高、易于修飾等優(yōu)勢(shì)，可作為抗體的有力補(bǔ)充，尤其適用于實(shí)體瘤穿透或聯(lián)合遞送；未來(lái)結(jié)合患者來(lái)源類(lèi)器官或原代細(xì)胞，SPARK-seq有望為每位患者定制膜蛋白-配體匹配圖譜，真正走向精準(zhǔn)醫(yī)療。

2026年清華大學(xué)1月8日，清華大學(xué)智能產(chǎn)業(yè)研究院蘭艷艷等在Science雜志發(fā)表題為Deep contrastive learning enables genome-wide virtual screening的研究論文，開(kāi)發(fā)一款名為 DrugCLIP 的 AI 工具。該研究完成覆蓋人類(lèi)基因組規(guī)模的藥物虛擬篩選，首次打通從蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)到藥物發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵通道，可覆蓋約 1 萬(wàn)個(gè)蛋白靶點(diǎn)、2 萬(wàn)個(gè)蛋白口袋，分析篩選超過(guò) 5 億個(gè)類(lèi)藥小分子，并構(gòu)建已知最大規(guī)模的蛋白-配體篩選數(shù)據(jù)庫(kù)，目前該數(shù)據(jù)庫(kù)已免費(fèi)面向全球科研社區(qū)開(kāi)放。

網(wǎng)址：https://www.drugclip.com/index

2026年1月8日，深圳灣實(shí)驗(yàn)室/北京大學(xué)陳鵬教授、張衡副研究員、席建忠教授合作在Nature雜志發(fā)表題為Intratumoural vaccination via checkpoint degradation-coupled antigen presentation的論文，該研究基于膜蛋白和胞外蛋白靶向降解技術(shù)，構(gòu)建一種腫瘤內(nèi)疫苗嵌合體（Intratumoural vaccination chimera, iVAC），通過(guò)化學(xué)重編程將腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化為類(lèi)抗原呈遞細(xì)胞，實(shí)現(xiàn) 以瘤治瘤。

通過(guò)將腫瘤細(xì)胞“重編程”為具有類(lèi)似 APC 功能的疫苗載體，抗原就不再局限于有限且多變的腫瘤特異性蛋白。這種思路巧妙調(diào)用機(jī)體的免疫資源，為破解腫瘤免疫原性低、特異性 T 細(xì)胞不足等臨床難題提供一種更具普適的腫瘤疫苗開(kāi)發(fā)新范式。