不止抗癌，還能調(diào)控免疫！新一代靶向策略展現(xiàn)差異化潛力

編者按：對(duì)于真核生物，蛋白質(zhì)、RNA等大分子在細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間的運(yùn)輸離不開轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的參與。其中一些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能異常，與癌癥、免疫相關(guān)疾病等病癥的發(fā)展密切相關(guān)，因而成為具有藥物開發(fā)潛力的治療靶點(diǎn)。近年來，科學(xué)與產(chǎn)業(yè)界針對(duì)這些潛在靶點(diǎn)持續(xù)推進(jìn)創(chuàng)新藥物的研發(fā)。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴，推進(jìn)多種疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

在漫長(zhǎng)的演化過程中，真核生物逐步形成了一套分工明確的細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)，不同細(xì)胞區(qū)室各司其職，共同維持細(xì)胞生命活動(dòng)的有序運(yùn)行。其中，細(xì)胞核是遺傳信息的“中樞”，通過核膜和核孔復(fù)合體嚴(yán)格控制物質(zhì)進(jìn)出，從而有效保護(hù)染色體并精確調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

核孔復(fù)合體是物質(zhì)出入細(xì)胞核的“門戶”。一般而言，小分子可通過被動(dòng)擴(kuò)散自由通過核孔，而蛋白質(zhì)和RNA等大分子則依賴轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白完成跨核膜運(yùn)輸。這一精密的核-質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體系是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)與功能正常的關(guān)鍵基礎(chǔ)。

在眾多核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中，XPO1是負(fù)責(zé)將蛋白質(zhì)及多種RNA運(yùn)往細(xì)胞核外的核心蛋白之一。XPO1的調(diào)控對(duì)象包括p53、CDK1、BRCA1/2等多種與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的蛋白。與正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞的增殖速率和代謝活性更高，因此對(duì)核轉(zhuǎn)運(yùn)過程的擾動(dòng)更為敏感。由于核內(nèi)外物質(zhì)的進(jìn)出受到核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的嚴(yán)格控制，這一特點(diǎn)使XPO1成為癌癥及其他疾病治療中極具吸引力的潛在靶點(diǎn)。

圖片來源：123RF

大量研究表明，XPO1功能失調(diào)與多種實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。此外，XPO1異常還與化療及靶向治療等標(biāo)準(zhǔn)療法的耐藥性密切相關(guān)，進(jìn)一步凸顯了其在新型抗癌藥物開發(fā)中的價(jià)值。

目前，XPO1已成為治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性骨髓瘤的有效靶點(diǎn)。一類被稱為“核輸出蛋白選擇性抑制劑”（SINE）的小分子已獲批上市，其中就包括已獲FDA批準(zhǔn)治療多發(fā)性骨髓瘤和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的Xpovio（selinexor，塞利尼索）。這類藥物通過與XPO1蛋白第528位半胱氨酸（Cys528）形成共價(jià)結(jié)合，阻斷其核輸出功能，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。

隨著研究深入，科學(xué)家們逐漸發(fā)現(xiàn)XPO1的作用并不局限于核輸出。它還參與細(xì)胞分裂、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)維持以及轉(zhuǎn)錄調(diào)控等多種重要生物過程，提示其潛在應(yīng)用范圍可能超出腫瘤領(lǐng)域。

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在這一背景下，另一類XPO1調(diào)節(jié)分子——轉(zhuǎn)錄激活選擇性抑制劑（SITA）逐漸進(jìn)入研究者視野。研究發(fā)現(xiàn)，SITA同樣可與XPO1的Cys528位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合，從而抑制T細(xì)胞的活化。

與SINE類藥物不同，SITA能夠選擇性干擾XPO1的部分細(xì)胞功能，同時(shí)不引發(fā)顯著的細(xì)胞毒性。這為將XPO1靶向治療從腫瘤拓展至其他疾病領(lǐng)域提供了新的可能。

最近，一項(xiàng)研究合成并篩選出一系列SITA候選分子。其中，兩種先導(dǎo)化合物在T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)性疾病模型——移植物抗宿主病（GVHD）小鼠模型中展現(xiàn)出顯著治療效果，實(shí)現(xiàn)了炎癥性細(xì)胞因子表達(dá)降低、T細(xì)胞組織浸潤(rùn)減少以及小鼠生存期的顯著延長(zhǎng)。SITA引起的血細(xì)胞減少等不良反應(yīng)較輕，提示其在體內(nèi)可能具有良好的耐受性特征。

由此，這項(xiàng)研究合成并系統(tǒng)評(píng)估了靶向XPO1的SITA系列化合物的細(xì)胞活性，并在動(dòng)物模型中驗(yàn)證了其在免疫相關(guān)疾病中的潛在治療價(jià)值。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

未來，對(duì) XPO1研究的持續(xù)深入有望為此類XPO1調(diào)節(jié)劑的進(jìn)一步優(yōu)化與開發(fā)奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。期待這一進(jìn)展最終轉(zhuǎn)化為切實(shí)的臨床獲益，為腫瘤以及其他免疫相關(guān)疾病的患者帶來療效更明確、毒副作用更可控、長(zhǎng)期耐受性更佳的治療選擇。

參考資料：

[1] Azmi, Asfar S., Mohammed H. Uddin, and Ramzi M. Mohammad. "The nuclear export protein XPO1—from biology to targeted therapy." Nature reviews Clinical oncology 18.3 (2021): 152-169.

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