是經(jīng)典抗血癌成分，也是實(shí)體瘤 “幫兇”：科學(xué)家破解長(zhǎng)期悖論，有助于開發(fā)靶向新藥

編者按：在腫瘤領(lǐng)域，免疫細(xì)胞既可能成為攻擊腫瘤的主力，也可能在特定信號(hào)的誘導(dǎo)下被改造為“幫兇”，讓腫瘤得以逃逸免疫監(jiān)視。近年來(lái)，一系列研究發(fā)現(xiàn)，不同代謝途徑與信號(hào)通路的改變可能在腫瘤微環(huán)境中重塑免疫細(xì)胞的命運(yùn)，這些發(fā)現(xiàn)也為提升腫瘤免疫療效提供了新的可能性。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來(lái)依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴，推進(jìn)癌癥等疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

我們的身體里時(shí)刻進(jìn)行著大量精細(xì)而復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)，維生素A的代謝就是其中一項(xiàng)關(guān)鍵反應(yīng)。ALDH1A3是維生素A代謝通路中的關(guān)鍵限速酶，負(fù)責(zé)將代謝中間產(chǎn)物視黃醛轉(zhuǎn)化為全反式維甲酸（atRA），幫助調(diào)控一系列生理過(guò)程。

然而，一旦ALDH1A3在細(xì)胞內(nèi)異常增多，往往會(huì)帶來(lái)大麻煩。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在多種惡性腫瘤和心臟代謝性疾病中，ALDH1A3的高表達(dá)與更差的預(yù)后密切相關(guān)。

這時(shí)，一個(gè)困擾科學(xué)家多年的悖論出現(xiàn)了。

要知道，代謝產(chǎn)物atRA是一種經(jīng)典的抗癌藥物。在特定的白血病亞型中，臨床使用atRA能誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化、抑制其增殖，從而起到治療作用。

圖片來(lái)源：123RF

按理來(lái)說(shuō)，ALDH1A3表達(dá)上調(diào)，會(huì)生成更多atRA，應(yīng)該有助于抗癌。但實(shí)際情況卻恰恰相反。為什么atRA在多種實(shí)體瘤中不僅難以發(fā)揮作用，甚至可能帶來(lái)負(fù)面影響？

最近，科學(xué)家終于揭開了悖論的真相。謎底不在癌細(xì)胞內(nèi)部，而在它們周圍的環(huán)境里。

在ALDH1A3高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞中，atRA并沒(méi)有留在細(xì)胞內(nèi)部發(fā)揮抑癌作用，相反它們被釋放到了腫瘤微環(huán)境中，在這里atRA會(huì)特異性作用于腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞，激活這些細(xì)胞的維甲酸核受體信號(hào)通路，讓本應(yīng)攻擊腫瘤的T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咭种菩?/strong>。

換言之，atRA成為腫瘤用來(lái)構(gòu)建免疫抑制微環(huán)境、實(shí)現(xiàn)免疫逃逸的“幫兇”。這也解釋了為何在臨床試驗(yàn)中，試圖激活維甲酸核受體通路的藥物不但沒(méi)能抗癌，有時(shí)甚至?xí)斐刹涣己蠊?/p>

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ALDH1A3免疫抑制作用的發(fā)現(xiàn)，不僅解釋了為何在以往的臨床試驗(yàn)中，針對(duì)維甲酸核受體通路的藥物無(wú)法奏效，還為新型選擇性抑制劑的開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

不久前，一項(xiàng)研究基于這項(xiàng)機(jī)制，開發(fā)了一種有望增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的口服ALDH1A3抑制劑。

在體外實(shí)驗(yàn)中，這款候選化合物展現(xiàn)出對(duì)ALDH1A3的高度選擇性，可抑制ALDH1A3高表達(dá)細(xì)胞的atRA信號(hào)激活，抑制多種實(shí)體腫瘤干細(xì)胞的活性，同時(shí)有助于恢復(fù)腫瘤微環(huán)境中的免疫應(yīng)答。

藥代動(dòng)力學(xué)及ADME研究顯示，該化合物具備良好的成藥特性，包括較低的脫靶風(fēng)險(xiǎn)與良好的安全性特征。在腫瘤小鼠模型中，每日口服給藥可顯著減緩腫瘤生長(zhǎng)。至實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，治療組小鼠的腫瘤體積基本保持穩(wěn)定。

這類ALDH1A3抑制劑克服了維甲酸核受體通路難以成藥的難題，為癌癥和心血管疾病指明了潛在的新型療法。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。隨著相關(guān)機(jī)制被進(jìn)一步闡明，這類小分子或許能為未來(lái)的抗腫瘤免疫治療開辟新路徑。

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