全球第二大癌癥“殺手”盯上年輕人！針對致命腸癌，多重治療策略帶來新生希望

編者按：根據國際癌癥研究機構（IARC）發布的統計數據，2022年因結直腸癌而去世的患者超過90萬例，在癌癥相關死亡中高居第二位。值得警惕的是，近年多項流行病學研究顯示，結直腸癌正呈現顯著的“年輕化”趨勢。數十年來，結直腸癌的治療領域實現了從單一手段到多手段綜合治療的深刻變革，其中每一步突破都凝聚著學術、產業界的努力。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進包括結直腸癌在內的各類疾病的創新療法開發，加速造福病患。

在公元10世紀的醫學文獻中，有這樣一段描述：“患者頻繁想排便，卻因腸道阻塞久久無法排出，只能長時間滯留在廁所。”從現代醫學的角度來看，這很有可能是腸道腫瘤導致腸梗阻的最早臨床觀察之一。

隨著19世紀顯微鏡技術的發展，腫瘤學從經驗觀察走向微觀解析。1838年，細胞學說被首次提出，明確“細胞是生命的基本結構單元”。幾乎同一時期，科學界進一步提出癌癥由異常細胞增殖而來，并可能借助血管擴散至全身。到19世紀末，“癌癥源于細胞異常增生”的理論逐漸成為主流，為理解包括結直腸癌在內的各類實體瘤機制奠定了理論基礎。

圖片來源：123RF

盡管對癌癥本質的認識不斷深化，結直腸癌的治療方式卻長期局限于手術。對于無法切除或已發生轉移的患者而言，疾病的復發率高、生存率不理想。直到化療出現，結直腸癌才真正進入“全身治療”的新階段。

結直腸癌化療進化歷程

結直腸癌化療的關鍵突破來自1957年。威斯康星大學的查爾斯·海德爾伯格（Charles Heidelberger）團隊注意到腫瘤細胞對尿嘧啶的需求遠高于正常細胞，于是提出了利用結構類似物干擾腫瘤代謝的設想。研究者隨后將目光鎖定于脫氧尿苷二磷酸（dUMP）轉化為脫氧胸苷酸的關鍵步驟，最終成功合成了5-氟尿嘧啶（5-FU）。

然而，最初的5-FU單藥治療效果有限：轉移性結直腸癌患者中位總生存期（mOS）僅7.7個月，客觀緩解率（ORR）約10%。直到20世紀80年代臨床中加入可增強5-FU效應的亞葉酸后，mOS才上升至12.2個月，ORR提升至26%。

隨后，更多化療藥物的出現推動著結直腸癌治療效果的提升。Eloxatin（oxaliplatin，奧沙利鉑）、Camptosar（irinotecan，伊立替康）陸續問世，這兩種藥物也被用于與5-FU聯合治療。在此基礎上，5-FU/亞葉酸+奧沙利鉑+伊立替康的三藥聯合方案進一步出現，將轉移性結直腸癌的mOS提升至22.6個月，是早期單藥5-FU時代的近3倍。

圖片來源：123RF

進入21世紀，化療治療策略的突破持續出現。2001年，口服Xeloda（capecitabine，卡培他濱）獲批用于一線治療，其療效接近靜脈注射的5-FU/亞葉酸，但治療方式要更便利，提高了依從性。2015年，曲氟尿苷/替匹嘧啶復方制劑獲批用于三線治療，使難治性患者的mOS從5.3個月提升到7.1個月。

不過，由于化療藥物會“無差別攻擊”正常細胞與腫瘤細胞，這也帶來了藥物毒性和耐受性問題。正是這些限制，促使科研與臨床轉向更精準的方向——靶向治療與免疫治療，為結直腸癌治療打開了新的篇章。

靶向療法接力抗癌

隨著分子生物學技術的不斷進步，結直腸癌背后的驅動機制逐漸明晰，靶向療法也逐漸登上治療舞臺。這類療法通過精準識別并阻斷腫瘤生長與轉移相關的關鍵信號通路，實現“定點打擊”。

在眾多靶點中，血管內皮生長因子（VEGF）和表皮生長因子受體（EGFR）尤為重要，它們的異常表達在結直腸癌中較為常見。

2004年，首個靶向VEGF的抗體藥物Avastin（bevacizumab，貝伐珠單抗）獲FDA批準，用于治療轉移性結直腸癌。其后，抗血管生成藥物不斷出現：抗VEGF-A融合蛋白Zaltrap（aflibercept，阿柏西普）、抗VEGFR2抗體Cyramza（ramucirumab，雷莫西尤單抗）陸續獲批用于二線治療；口服多靶點VEGFR抑制劑愛優特（呋喹替尼）也先后獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）和美國FDA批準用于轉移性結直腸癌治療，進一步豐富了臨床選擇。

另一方面，EGFR同樣是腫瘤細胞增殖的重要驅動因子。其在結直腸癌中的過度表達會持續向細胞傳遞生長信號，使腫瘤不斷擴張。抑制EGFR也成為阻斷腫瘤增殖的有效策略。2004年，Erbitux（cetuximab，西妥昔單抗）獲批用于化療失敗后的治療；2006年，Vectibix（panitumumab，帕尼單抗）作為全人源化抗體進一步補充了同類治療選擇，并因免疫原性更低而提升了使用體驗。

圖片來源：123RF

然而，隨后大量研究發現，攜帶

KRAS

KRAS

BRAF靶點同樣是結直腸癌精準治療的重要方向。BRAF V600E是其中最常見且預后較差的一類突變，在結直腸癌中約占8%。2020年，口服BRAF抑制劑Braftovi（encorafenib，恩考芬尼）聯合西妥昔單抗獲FDA批準，用于至少接受過一次治療的BRAF V600E突變型轉移性結直腸癌患者，為這類患者提供了真正的靶向治療選擇。

多激酶抑制劑的加入為治療體系提供了另一種思路，用于一次性阻斷多個與腫瘤進展相關的通路。2012年，Stivarga（regorafenib，瑞戈非尼）獲批用于三線治療，其可同時抑制BRAF、VEGFR1/2/3等多種激酶。在經多線治療后的患者中，瑞戈非尼可將中位總生存期從5.0個月延長至6.4個月，為難治性患者提供了寶貴的后線選擇。

今年，

Cancer Cell

解鎖免疫系統的抗癌潛能

在靶向治療不斷拓展邊界的同時，免疫治療也成為結直腸癌治療領域的重要突破口，為部分患者帶來了前所未有的生存希望。

免疫治療的核心思路，是重新激活機體自身的T細胞，讓免疫系統重新識別并清除腫瘤細胞。其中最關鍵的調控靶點，正是PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點。這些分子原本承擔著“免疫剎車”的功能，防止免疫系統過度反應，卻常被腫瘤“劫持”，用來逃避免疫監視。免疫檢查點抑制劑正是通過解除這些“剎車”，恢復免疫系統對腫瘤的攻擊能力。

圖片來源：123RF

在結直腸癌人群中，微衛星高度不穩定（MSI-H）和錯配修復缺陷（dMMR）是具有代表性的分子特征。這類腫瘤由于DNA修復機制受損，會不斷積累基因突變，從而產生大量異常蛋白，顯著提高腫瘤的“可識別性”。也正因如此，MSI-H/dMMR型結直腸癌對免疫治療尤為敏感，成為最早從免疫治療中明確獲益的結直腸癌亞型。

2017年，PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab，納武利尤單抗）獲得FDA加速批準，用于MSI-H/dMMR型轉移性結直腸癌化療失敗后的二線治療。隨后，Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）在2020年被批準用于該分子亞型的一線治療，標志著免疫治療正式前移至初始治療階段。

在關鍵臨床研究中，帕博利珠單抗單藥將患者疾病進展或死亡風險降低了約40%；其中位無進展生存期達到16.5個月，較標準化療組的8.2個月實現翻倍；兩年無進展生存率也由化療的19%提高至48%。除上述兩款核心藥物外，更多免疫檢查點抑制劑也正陸續進入結直腸癌治療版圖。

尋找新線索

當下，科學家們仍在在尋找結直腸癌的發生新機制，努力提供更多治療靶點。一些新興研究將目光放在了特殊的RNA上。例如，今年的一篇《自然-通訊》論文發現，有些環狀RNA會在結直腸癌中高度表達，它們通過RNA之間的相互作用促進癌細胞增殖和腫瘤發展。而借助一種特殊的鎖核酸靶向環狀RNA的相互作用，則能有效阻止結直腸癌進展。

此外，今年《自然》子刊的另外兩篇論文不約而同地提到了轉運RNA（tRNA）修飾與結直腸癌的聯系。其中一項研究發現tRNA尿苷（U34）甲基化酶ALKBH8通過調控特定密碼子的翻譯效率促進結直腸癌進展；另一項研究則指出，TRMT6 介導的 tRNA 的 N1-甲基腺苷（m1A）修飾，能加速組蛋白合成并促進結直腸癌發生發展。這些發現都為深入理解結直腸癌進程的分子機制提供了新視角，也有望帶來更多可以針對的結直腸癌治療靶點。

根據公開資料，目前有超過1000種結直腸癌療法已進入臨床開發階段，針對上百種不同的靶點，療法類型涵蓋小分子、單抗、ADC、多特異性抗體、寡核苷酸療法、多肽、靶向蛋白降解、溶瘤病毒等多種類型。

這些潛在療法的背后，離不開全球醫藥創新生態的緊密協作。作為醫藥創新的賦能者，藥明康德多年以來通過其一體化、端到端的CRDMO平臺，為包括結直腸癌在內的廣泛疾病新藥研發提供從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的支持，助力全球合作伙伴加速創新療法面世，早日造福病患。在全球監管機構批準的結直腸癌治療藥物中，藥明康德很高興能為其中一些療法提供賦能支持。

在科學力量的推動下，相信更多創新療法將不斷涌現，為患者帶來更光明的未來。展望未來，藥明康德也將繼續秉持“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好藥新藥問世。

參考資料：

[1] Cervantes, A et al. “Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up.” Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology vol. 34,1 (2023): 10-32. doi:10.1016/j.annonc.2022.10.003

[2] Colorectal Cancer. Retrieved December 4, 2025, from https://www.aacr.org/patients-caregivers/cancer/colorectal-cancer/

[3] COLORECTUM. Retrieved December 4, 2025, from https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/cancers/41-colorectum-fact-sheet.pdf

[4] What Is Colorectal Cancer? Retrieved December 4, 2025, from https://www.cancer.org/cancer/types/colon-rectal-cancer/about/what-is-colorectal-cancer.html

[5] Bray, Freddie et al. “Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.” CA: a cancer journal for clinicians vol. 74,3 (2024): 229-263. doi:10.3322/caac.21834

[6] Kumar, Anil et al. “Current and emerging therapeutic approaches for colorectal cancer: A comprehensive review.” World journal of gastrointestinal surgery vol. 15,4 (2023): 495-519. doi:10.4240/wjgs.v15.i4.495

[7] Svec, Jiri et al. “Origin, development and therapy of colorectal cancer from the perspective of a biologist and an oncologist.” Critical reviews in oncology/hematology vol. 204 (2024): 104544. doi:10.1016/j.critrevonc.2024.104544

[8] Remodeling of T and endothelial cells during total neoadjuvant therapy in rectal cancer. Cancer Cell (2025). DOI: 10.1016/j.ccell.2025.10.008

[9] Qian, Y., Wu, C., Wei, S. et al. ALKBH8-mediated codon-specific translation promotes colorectal tumorigenesis. Nat Commun 16, 9075 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-64144-0

[10] Cao, M., Yuan, GH., Cao, SM. et al. Direct circMAN1A2(2,3,4,5)-CENPB mRNA interaction regulates cell proliferation and cancer progression. Nat Commun 16, 8609 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-63686-7

歡迎轉發到朋友圈，謝絕轉載到其他平臺。如有開設白名單需求，請在“學術經緯”公眾號主頁回復“轉載”獲取轉載須知。其他合作需求，請聯系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。