促進(jìn)耐藥新機(jī)制！中南大學(xué)等單位合作發(fā)文：肺腺癌治療潛在生物標(biāo)志物或治療靶點

【導(dǎo)讀】肺癌目前在惡性腫瘤中具有最高的全球發(fā)病率和死亡率，肺腺癌是最常見和致命的亞型。化療和靶向治療仍然是肺腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但腫瘤耐藥性仍然是一個重大的臨床挑戰(zhàn)。

近日，中南大學(xué)/中南大學(xué)湘雅醫(yī)院研究團(tuán)隊合作共同在期刊《Molecular Cancer》上發(fā)表了題為“Long non-coding RNA AFAP1-AS1 promotes alternative splicing of AXIN2 by facilitating SRSFs phase separation to induce drug resistance in lung adenocarcinoma”的研究論文，在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼 RNA 肌動蛋白AFAP1-AS1在肺腺癌中高表達(dá)。異構(gòu)體促進(jìn)了β-連環(huán)蛋白在細(xì)胞核內(nèi)的積累以及 Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路的持續(xù)激活，最終導(dǎo)致肺腺癌的耐藥性。本研究揭示了 AFAP1-AS1 通過調(diào)節(jié)剪接因子相分離來調(diào)控 RNA 可變剪接的新功能。該機(jī)制揭示了 AFAP1-AS1 促進(jìn)肺腺癌耐藥性的一個未被認(rèn)識的途徑，表明 AFAP1-AS1 及其調(diào)控的剪接事件可能作為肺腺癌治療的潛在生物標(biāo)志物或治療靶點。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02425-4

長鏈非編碼RNA AFAP1-AS1：在多種惡性腫瘤中的致癌作用及機(jī)制

01

長鏈非編碼 RNA（lncRNA）是一類長度超過 200 個核苷酸（nt）的非編碼 RNA。越來越多的證據(jù)表明，lncRNA 在維持正常生物學(xué)功能以及多種疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。AFAP1-AS1是從 AFAP1 基因反義鏈轉(zhuǎn)錄而來的一種 lncRNA，在包括食管癌、鼻咽癌和肝癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤中高表達(dá)。AFAP1-AS1 通過充當(dāng)微小 RNA（miRNA）海綿或與多種腫瘤相關(guān)蛋白相互作用來促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移等惡性行為，從而影響它們的表達(dá)、功能和定位。因此，AFAP1-AS1 被認(rèn)為是一種致癌 lncRNA，在癌癥生物學(xué)中具有重要意義。

AFAP1-AS1通過增強(qiáng)AXIN2-S的表達(dá)在肺腺癌中促進(jìn)耐藥性

02

初步研究中，研究人員觀察到肺腺癌患者中 AFAP1-AS1 表達(dá)水平高者預(yù)后較差。先前的研究強(qiáng)調(diào)了 Wnt/β-連環(huán)蛋白通路激活在腫瘤耐藥性形成中的關(guān)鍵作用，這是治療失敗和不良患者預(yù)后的一個重要因素。基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員進(jìn)一步研究了 AFAP1-AS1 是否通過上調(diào) AXIN2-S 表達(dá)促進(jìn)肺腺癌細(xì)胞的耐藥性。

目前，化療和靶向治療是肺腺癌的主要臨床治療策略。攜帶 EGFR 突變的 PC9 細(xì)胞通常對 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑奧希替尼敏感，而缺乏 EGFR 突變的 A549 細(xì)胞則不具備這種敏感性。為了探究 AFAP1-AS1 在耐藥性中的作用，研究人員評估了其對 PC9 細(xì)胞奧希替尼耐藥性的影響，并檢測了其對 PC9 和 A549 細(xì)胞中常用化療藥物卡鉑和紫杉醇耐藥性的影響。集落形成和細(xì)胞活力測定表明，AFAP1-AS1 過表達(dá)顯著增強(qiáng)了 A549 和 PC9 細(xì)胞對卡鉑和紫杉醇的耐藥性，而 AFAP1-AS1 敲低則提高了它們對這些藥物的敏感性。同樣，AFAP1-AS1 過表達(dá)或敲低分別促進(jìn)了或降低了 PC9 細(xì)胞對奧希替尼的耐藥性。為了進(jìn)一步評估 AXIN2 異構(gòu)體的作用，研究人員在 A549 和 PC9 細(xì)胞中過表達(dá)了 AXIN2-L 和 AXIN2-S。AXIN2-S 的過表達(dá)增強(qiáng)了細(xì)胞對卡鉑、紫杉醇和奧希替尼的耐藥性，而 AXIN2-L 的過表達(dá)則產(chǎn)生了相反的效果，提高了藥物敏感性。在 AFAP1-AS1 敲低的細(xì)胞中，研究人員觀察到對卡鉑、紫杉醇和奧希替尼的敏感性增加。然而，在這些 AFAP1-AS1 敲低的細(xì)胞中過表達(dá) AXIN2-S 逆轉(zhuǎn)了這種敏感性，促進(jìn)了耐藥性，而過表達(dá) AXIN2-L 則改善了藥物敏感性表型。此外，研究人員還研究了 AFAP1-AS1 表達(dá)對靶向治療耐藥性的影響，使用了奧希替尼耐藥的 PC9 細(xì)胞（PC9-OR）。集落形成和細(xì)胞活力測定表明，AFAP1-AS1 過表達(dá)增加了 PC9-OR 細(xì)胞的耐藥性，而 AFAP1-AS1 敲低則部分恢復(fù)了它們對奧希替尼的敏感性。總的來說，AFAP1-AS1 上調(diào) AXIN2-S 的表達(dá)，從而增強(qiáng)了肺腺癌細(xì)胞的化療耐藥性和靶向藥物耐藥性。

AFAP1-AS1 通過上調(diào) AXIN2-S 表達(dá)促進(jìn)肺腺癌的耐藥性

結(jié)論

03

總之，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的機(jī)制，即 AFAP1-AS1 通過與 SRSF1 和 SRSF3 相互作用并增強(qiáng)其液-液相分離，促進(jìn) AXIN2 前體 mRNA 的第 7 外顯子跳躍。這種剪接事件導(dǎo)致 AXIN2-S 異構(gòu)體的上調(diào)，激活 Wnt/β-連環(huán)蛋白通路，并增強(qiáng)肺腺癌對化療和靶向治療的耐藥性。此外，AFAP1-AS1 及其下游分子作為肺腺癌輔助診斷和預(yù)后評估的生物標(biāo)志物具有廣闊的應(yīng)用前景。

參考資料：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02425-4

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