致敬時代丨從“切不完”的腫瘤，到多數患者腫瘤縮小或停止生長！新藥研發為這類患者帶來新生

編者按：2025年，藥明康德迎來創立25周年的重要里程碑。值此契機，我們向所有與我們共同書寫產業變革篇章的科學家、醫藥人和投資者致以衷心感謝與誠摯敬意，也特別推出“致敬時代”系列，回顧全球同仁如何借助科學與合作的力量，不斷拓展治療邊界、改善患者命運。

四分之一個世紀的堅守，只為加速每一款新藥的誕生。下一個25年，我們將繼續心懷感恩與敬畏，依托獨特的CRDMO模式，與全球伙伴攜手同行，共赴健康未來。

在這個世界上，有一群罹患罕見疾病的人，他們自幼便活在一個難以擺脫的陰影之下——全身的神經可能在任何時候長出腫瘤。這些腫瘤或許很小，卻數量眾多；也可能體積巨大，長在面部導致毀容，或影響骨骼發育，引發骨折與脊柱彎曲。還有些腫瘤生長在更危險的位置，例如脊髓，可能導致癱瘓；或出現在血管、動脈周圍，直接危及生命。

這一疾病的名稱就是神經纖維瘤病（neurofibromatosis，NF）。據估算，全球共有約400萬NF患者。

在很長一段時期的歷史長河中，NF患者的治療選擇非常有限，患者經常陷入“無藥可用”的境地。近幾年來，隨著研究的突破，陸續有新藥獲批上市治療NF，為患者帶來生命的曙光。

圖片來源：123RF

當前，還有許許多多像NF一樣的罕見病面臨無藥可用的窘境，需要生物醫藥生態圈協同創新。作為醫藥創新的賦能者，藥明康德多年來憑借一體化、端到端的CRDMO平臺，通過技術創新、高效協同和全流程服務，持續為合作伙伴的罕見病新藥研發提供關鍵支持。在這一過程中，藥明康德也見證了全球醫藥行業為罕見病患者帶來突破性療法的持續努力。

腫瘤瘋長，向全身器官伸出“觸手”

18世紀末，英國醫生Mark Akensidi記錄了一位綽號“疣人”的病例，患者表現出皮膚結節、腿部斑塊、褥瘡、瘙癢和頭部異常增大等癥狀。這被普遍認為是文獻中最早可追溯的NF詳細病例。

隨后，臨床醫生在更多病例中發現患者全身多發性腫瘤，并注意到其與神經系統的關聯。科學家由此引入“神經瘤”（neuroma）概念，強調這類腫瘤對神經網絡的累及。

此后數十年間，研究人員如“盲人摸象”般逐步拼湊出該疾病的全貌：腫瘤可在身體不同部位出現，并逐漸侵犯皮膚、視力、脊柱及內臟等多個器官。

直至1882年，德國病理學家Friedrich Daniel von Recklinghausen系統描述了兩例全身多發性神經纖維瘤病，全面闡述了其臨床表現與病理特征，并首次提出NF是一個獨立的疾病。他進一步假設，這些腫瘤起源于神經鞘和神經叢的結締組織，為此后的研究提供重要依據。鑒于此，NF在很長一段時間內又被稱為“von Recklinghausen綜合征”。

盡管當時對NF的認知尚不充分，但該疾病對患者生活的嚴重影響已引起廣泛關注。1884年，一位醫生記錄了他22歲的NF患者Joseph Merrick的境遇——因頭部腫瘤和畸形飽嘗旁人的冷眼及生活的苦難。經典電影《象人》（The Elephant Man）正是以他為原型。

隨著研究深入，NF的更多特征逐漸明確：這是一種遺傳性罕見病，患者全身神經可能生長腫瘤。部分幸運的患者腫瘤生長緩慢，不引發危及生命的并發癥；但相當一部分患者會出現叢狀神經纖維瘤（PNs）。PNs在兒童期和青春期生長最快，可廣泛浸潤周圍組織，導致顯著容貌改變和功能障礙，致殘、致畸，甚至可能惡變、直接威脅生命。

NF患者臨床表現差異大，疾病進展不一，為診斷與分型帶來挑戰。早期科學家曾將其分為多達8種類型。直至1987年，美國國立衛生研究院（NIH）確立了基于臨床特征的NF1與NF2診斷標準。盡管后續有所修訂，該標準至今仍是NF臨床診斷的核心依據。

目前已知，NF1是NF中最常見的類型，占NF總數的95%以上，其多在兒童期確診，腫瘤常生長于皮膚和皮下，典型表現為體表出現6個以上牛奶咖啡斑。NF2常在青少年時期確診，因腫瘤多首發于雙側前庭神經，患者通常以耳鳴或耳聾為早期表現，皮膚表現較少。此外，后續研究還發現一種更為罕見的分型——神經鞘瘤病（SWN），它起源于施萬細胞，腫瘤可生長于脊髓及其他任何神經組織，常引發難以控制的劇烈疼痛。

雖然科學家早已明確了NF的臨床特征，臨床卻長期缺乏有效治療手段，早期主要集中在處理并發癥上。外科手術是當時為數不多的選擇之一，但由于腫瘤緊鄰甚至包裹神經，切除難度極大，風險不亞于疾病本身。更令人沮喪的是，術后腫瘤總會“卷土重來”、重新生長，而傳統的放療和化療對此類腫瘤也收效甚微。

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直到數百年后，隨著靶向治療的快速發展，針對NF的新藥研發逐步取得突破，多款創新藥獲批上市，苦苦等待的患者終于看到了希望的曙光。

發現阻止腫瘤生長的關鍵線索

2020年，一款名為Koselugo（司美替尼，selumetinib）的新藥獲美國FDA批準上市，成為NF治療領域的一個重要里程碑。

Koselugo的研發始于對NF遺傳機制的深入探索。盡管科學家們早已認識到NF是一種遺傳性疾病，但直到1990年，兩個獨立的研究團隊才成功鑒定出與該疾病相關的基因，分別命名為

NF1

NF2

研究很快揭示，NF1基因編碼一種名為神經纖維瘤蛋白的大型蛋白質，該蛋白作為腫瘤抑制因子，通過負向調控RAS信號通路來發揮作用。RAS信號通路（RAS-RAF-MEK-ERK）是調控細胞生長與分裂的關鍵途徑，其活性依賴于RAS在“開啟”和“關閉”狀態間切換，正常情況下，神經纖維瘤蛋白有助于將RAS維持在關閉狀態；但

NF1

這一機制為NF1型（占NF絕大多數）患者的治療提供了關鍵線索：通過調節RAS通路或許可以開發靶向療法。

2001年前后，一系列臨床試驗陸續啟動。來自美國國家癌癥研究所（NCI）的科學家們測試了多款創新療法，這些創新療法針對RAS本身或RAS信號通路中的其他關鍵蛋白質。然而現實給熱情滿滿的科學家潑了冷水——除聚乙二醇干擾素能通過抑制血管生成表現出一定效果外，其余藥物均未能顯著延緩PNs的生長或實現腫瘤縮小。

研究人員不得不重新回到PN疾病本身尋找答案。當針對NF1的治療試驗剛剛起步時，科學家們對疾病本身的認知尚不充分——他們尚未掌握患者腫瘤的生長速度、生長時機，以及是否可能在無干預情況下自行縮小。研究者們意識到，不了解NF1的自然史，他們無法設計出理想的臨床試驗。

為此，2008年，NCI的科學家們啟動了“NF1患者自然史研究”。與關注藥物療效的干預性試驗不同，該研究聚焦于疾病本身的發展軌跡，系統追蹤PNs及其他NF1相關腫瘤的生長模式，并評估患者的疼痛程度、聽力、身體能力以及認知功能等臨床特征。

這項自然史研究帶來了多項關鍵發現。例如，PNs在患者年幼時生長迅速，至青春期和青年階段趨于緩慢，在成年后甚至可能出現萎縮。這一認識為臨床試驗終點的設定提供了重要依據：對于成人試驗，不宜使用阻止腫瘤生長作為療效指標，因為成人腫瘤本身通常不再持續生長；相反，對于兒童，阻止生長則可能作為合理的療效終點指標。

▲司美替尼分子結構（圖片來源：PubChem）

2011年時，針對NF1患兒仍無有效療法。NCI團隊及其合作者決定測試司美替尼，這是一種能阻斷RAS通路中一種名為MEK的蛋白質的靶向藥物，最初被開發用于治療黑色素瘤、胰腺癌、結直腸癌和非小細胞肺癌等癌癥。

這項名為SPRINT（司美替尼治療兒童NF研究）的1期研究招募了24名兒童。令人欣喜的是，司美替尼使大多數患者的腫瘤縮小了！同時，這款創新療法也相對安全。與此同時，其他研究團隊也發現，在NF小鼠模型中抑制MEK的活性可以縮小腫瘤，進一步印證了MEK抑制劑治療PNs的潛力。科學家們也由此推斷，在NF患者中，MEK是RAS信號通路上的關鍵蛋白，抑制其活性可有效阻止腫瘤細胞的瘋狂生長。

基于1期SPRINT研究取得的成果，2015年研究團隊啟動了一項規模更大的司美替尼2期SPRINT研究，這項研究還納入了患者報告結局（PRO）——PRO涵蓋了患者的疼痛、身體功能、毀容情況以及生活質量等方面。

最終的結果令人振奮。接受司美替尼治療的患者總緩解率（ORR）達到66%，所有患者均為部分緩解；82%的患者緩解持續時間達到了12個月或更長。此外，超過半數的參與者還報告疼痛減輕，感覺更有力氣。一些患者也能夠停止使用阿片類藥物和其他止痛藥。

2020年4月，FDA宣布批準Koselugo上市，治療2歲及2歲以上的NF1兒童患者，這些患者攜帶有表現出癥狀和/或進行性、不能通過手術治療的PNs。在此階段，NF1自然史研究成果為FDA批準該項申請也提供了很關鍵的依據。在自然史研究中，大多數患者腫瘤在生長。很明顯，司美替尼顯著改變了NF1的自然病程。

新藥研發為更多NF患者帶來新生

Koselugo的獲批為患者帶來新生的希望，也為后續更多新藥的研發樹立了成功的先例。盡管已有獲批藥物，但遠遠無法滿足NF患者大量迫切的臨床需求，促使了更多研究探索的推進。

Koselugo之后，目前還有另外兩款MEK抑制劑獲監管機構批準用于治療NF。

2025年2月，口服別構小分子MEK抑制劑Gomekli（mirdametinib）獲FDA批準上市，成為首個獲批可同時用于治療成人和兒童NF1-PN的藥物。在2b期研究中，Gomekli達到了ORR主要終點，成人患者的ORR為41%，兒童患者的ORR為52%。此外，在確認獲得緩解的患者中，88%的成人和90%的兒童患者的緩解持續時間至少為12個月，而50%的成人患者和48%的兒童患者的緩解持續時間至少為24個月。

2025年5月，MEK抑制劑復邁寧（蘆沃美替尼，luvometinib）獲中國NMPA批準上市，適用于2歲及2歲以上伴有癥狀、無法手術的NF1-PN兒童及青少年患者。這款新藥獲批適應癥拓展至NF青少年患者，為更多的患者帶來新的治療選擇。今年6月，復邁寧用于治療NF1-PN的2期臨床研究兒童隊列的最新數據已公布。研究結果令人振奮：研究者評估的ORR為60.5%，全部為部分緩解；疾病控制率達到100%，意味著所有患者腫瘤停止生長或縮小；整體而言，平均腫瘤體積較基線減少30.7%；此外，還有78.6%的患兒實現疼痛完全緩解。

圖片來源：123RF

與此同時，目前全球范圍內還有20多款新藥在臨床研究階段評估治療NF的潛力，涵蓋傳統小分子、分子膠、抗體、溶瘤病毒藥物等。作用機制方面，這些新藥以靶向MEK和RAS信號通路其他蛋白質為主，同時也涉及ALK、VEGF以及一些免疫檢查點靶點。新藥研發之外，還有諸多創新技術正在致力于改變患者的治療現狀，比如通過創新診斷技術更好地區分良性腫瘤、可疑病變和惡性周圍神經鞘瘤，為制定個體化治療提供依據。

曾經，“切不干凈”的腫瘤讓數百萬家庭陷入絕望；如今，科學的力量正在改寫這些患者的命運。雖然徹底治愈NF還有很長的路要走，但這些新藥的出現，讓希望的曙光變得越來越近。

生態圈合力推動創新，為患者帶來更多希望

神經纖維瘤病是眾多罕見病類型之一，其治療突破也是罕見病藥物研發中一個鼓舞人心的范例。這些創新藥的誕生是全球生物醫藥生態圈的協同合作和共同努力的結晶。以Koselugo為例，這款新藥最終得以獲批的背后，不僅有NCI等學術研究機構的推動，更凝結了藥企、臨床研究機構、基金會、患者團體、監管機構等創新生態圈各環節的共同智慧。再如Gomekli，這款新藥也是由兒童腫瘤基金會（CTF）從實驗室里“挖”出來的“潛力選手”，并與新藥研發公司SpringWorks Therapeutics合作研發，不斷推動這款療法來到患者身邊。

破解罕見病新藥研發困境，需要全球生物醫藥生態圈的持續協同合作和共同努力。罕見病并不“罕見”。根據世界衛生組織統計，全球約有6000多種罕見病，患者總數超3億人——每不到20人中就有一人罹患罕見病。而目前，僅不到5%的罕見病像NF一樣擁有有效的治療方法。

面對挑戰，藥明康德也將繼續以一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴加速新藥研發進程，降低研發成本，讓包括罕見病在內的各類疾病藥物研發更高效、更易行。

我們期待，科學創新的力量可以為更多罕見病患者點燃希望。因為每一份科學突破背后，都映照著無數家庭的守望與堅持。每一個臨床進展的背后，都有一個患者即將打開更遼闊的人生。

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[7]全球研發 | 破局兒童NF1治療困境：蘆沃美替尼亮相國際神經纖維瘤病大會，突破性數據為患兒點亮新曙光. Retrieved Jun 26, 2025.From https://mp.weixin.qq.com/s/AtFf7Jlgg0lroylnI5U3Kg