【前沿&進展】Nat Commun | 張榮/趙金存等團隊合作揭示UHRF1通過表觀遺傳沉默病毒受體限制HCoV-229E感染

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）大流行期間，老年人比年輕人患重癥的風險更高，病死率也更高。普通感冒冠狀病毒，如HCoV-229E等，也有在老年個體中造成嚴重疾病的報道。然而，驅動此類年齡相關易感性的宿主內在因素及其分子機制尚未明確。

近日，上海市重大傳染病和生物安全研究院/復旦大學基礎醫學院張榮研究員、廣州醫科大學趙金存教授、復旦大學附屬中山醫院李春主任等團隊聯合在Nature Communications發表題為“UHRF1 restricts HCoV-229E infection through epigenetic silencing of the viral receptor APN”重要研究成果，揭示了宿主因子UHRF1通過表觀遺傳調控HCoV-229E受體APN的表達，限制病毒感染的分子機制，明確了UHRF1的表達水平與年齡的負相關關系，為解釋冠狀病毒感染的年齡差異性提供了新的理論依據。

研究團隊利用CRISPR全基因組敲除技術，鑒定出一系列與HCoV-229E感染相關的候選基因。發現了全新的冠狀病毒宿主限制性因子UHRF1，敲除UHRF1可使HCoV-229E在A549細胞中的感染率由1%顯著提升至80%。

利用基于VSV的假病毒系統，證明敲除UHRF1顯著增強HCoV-229E Spike蛋白介導的細胞侵入，并且病毒結合與內吞效率均顯著提升，說明UHRF1在病毒的入侵階段發揮重要作用。通過Western blot和流式細胞術檢測冠狀病毒入胞相關因子，發現HCoV-229E受體APN 在UHRF1敲除細胞中表達顯著上調。由于UHRF1是維持DNA甲基化的重要表觀遺傳因子，研究者利用重亞硫酸鹽轉化&克隆測序, ChIP，EMSA等技術，證實了UHRF1通過維持APN啟動子CpG位點的高甲基化水平，抑制其與轉錄因子的結合，最終沉默了病毒受體APN的表達。

最后研究人員通過對GTEx數據庫和單細胞測序數據的分析，發現UHRF1在肺組織中的表達隨年齡增長而下調，而APN表達則相應上升。對臨床收集的不同年齡人群的原代肺泡巨噬細胞進行檢測，發現老年供體細胞中UHRF1表達降低，APN表達升高，并且對HCoV-229E的易感性顯著增強，產生了更強的炎癥反應。

本研究闡明了宿主因子UHRF1通過表觀遺傳機制調控冠狀病毒受體APN的表達，進而限制病毒感染，且該保護機制隨年齡增長而減弱。這一發現不僅深化了對病毒-宿主相互作用及年齡特異性易感機制的理解，也為針對宿主表觀遺傳通路的抗病毒策略研究提供了全新的視角。

復旦大學基礎醫學院博士后王鵬程和博士生王子樵、上海市重大傳染病和生物安全研究院博士后馮飛、華中科技大學同濟醫學院尹麗莎博士生為本文為共同第一作者。上海市重大傳染病和生物安全研究院/復旦大學基礎醫學院張榮研究員，廣州醫科大學趙金存教授和復旦大學附屬中山醫院李春主任為本文共同通訊作者。該研究得到了復旦大學附屬中山醫院宋元林主任、海南大學洪玥教授、清華大學丁強研究員、中山大學張萍教授和靳津教授以及華中科技大學袁水橋教授等的指導。該研究也得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、上海市優秀學術帶頭人項目、上海市市級科技重大專項“重大突發傳染病防控關鍵核心技術研究”、中國博士后科學基金等的資助。