告別“殺敵一千自損八百”，雙靶點(diǎn)抑制劑從源頭精準(zhǔn)狙擊自身免疫疾病

編者按：自身免疫性疾病因其類型多樣、機(jī)制復(fù)雜，已成為全球公共健康領(lǐng)域日益受到關(guān)注的疾病類別。如今，科學(xué)界正針對(duì)多種靶點(diǎn)開發(fā)靶向治療策略。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德依托其獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO平臺(tái)，持續(xù)賦能全球合作伙伴的自身免疫性疾病創(chuàng)新療法研發(fā)。本文將介紹其中一類潛力靶點(diǎn)——Toll樣受體（TLR）的作用機(jī)制與療法探索。

自身免疫性疾病源于自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞的異常激活，導(dǎo)致機(jī)體組織受到免疫系統(tǒng)的錯(cuò)誤攻擊。自身免疫性疾病的傳統(tǒng)治療多依賴非特異性免疫抑制劑，但這類療法常伴隨感染、過敏反應(yīng)等副作用，長期安全性受限。為尋求更精準(zhǔn)的干預(yù)策略，研究者正積極探索在不抑制全身免疫防御的前提下，誘導(dǎo)對(duì)自身抗原的免疫耐受。

公開資料顯示，全球范圍內(nèi)，目前已有超過3000條針對(duì)自身免疫性疾病的新藥管線處于積極研發(fā)狀態(tài)，其中逾1000條已進(jìn)入臨床研究階段。其靶點(diǎn)類型覆蓋廣泛，包括多種B細(xì)胞相關(guān)通路、細(xì)胞因子信號(hào)軸、補(bǔ)體系統(tǒng)靶點(diǎn)、表觀遺傳調(diào)控以及代謝相關(guān)靶點(diǎn)等等。

作為一類重要的模式識(shí)別受體，Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）在宿主免疫防御的啟動(dòng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。它們可識(shí)別包括細(xì)菌、病毒、真菌及寄生蟲在內(nèi)的多種病原體，并通過募集銜接蛋白激活下游信號(hào)通路，最終促使NF-κB和IRF等關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子活化，引發(fā)炎癥因子、趨化因子及干擾素的表達(dá)。

圖片來源：123RF

TLR不僅對(duì)免疫應(yīng)答至關(guān)重要，還在維持免疫穩(wěn)態(tài)中具有核心地位。其信號(hào)通路的失調(diào)與多種自身免疫性疾病密切相關(guān)，如銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化等。已有研究發(fā)現(xiàn)，特定TLR通路的遺傳變異可引發(fā)免疫系統(tǒng)過度活化，導(dǎo)致慢性炎癥和組織損傷。因此，TLR抑制劑被視作治療自身免疫性疾病的潛在方向。

人類TLR家族由10個(gè)成員組成（TLR1–TLR10）。其中，位于內(nèi)體（細(xì)胞中的囊泡結(jié)構(gòu)）的TLR7–TLR9具備雙重配體識(shí)別機(jī)制，既能識(shí)別小分子化合物，也能感知核酸結(jié)構(gòu)，從而啟動(dòng)下游炎癥信號(hào)。這些受體的異常激活與多種炎癥及自身免疫疾病密切相關(guān)。靶向廣譜內(nèi)體TLR的策略，已經(jīng)展現(xiàn)出治療炎癥相關(guān)疾病的潛力。

近期，一項(xiàng)研究篩選并獲得兩種新型內(nèi)體TLR抑制劑。這兩種分子在多種TLR應(yīng)答細(xì)胞系及原代細(xì)胞中均顯著抑制炎癥因子的產(chǎn)生，且細(xì)胞毒性低。免疫印跡與生物物理學(xué)分析進(jìn)一步證實(shí)了其靶點(diǎn)結(jié)合的特異性。

在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，兩種化合物在銀屑病和SLE小鼠模型中均展現(xiàn)出顯著療效。

在銀屑病小鼠中，治療顯著降低病變面積和嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分。進(jìn)一步的研究提示，藥物通過干預(yù)TLR7信號(hào)及調(diào)控IL-23–Th17軸，有效阻斷疾病進(jìn)展。

在SLE小鼠中，治療顯著改善了脫毛與皮疹癥狀，降低淋巴結(jié)重量并提升血清補(bǔ)體水平，提示疾病活動(dòng)度減輕且免疫功能得到恢復(fù)。兩種化合物還有效降低了多種SLE相關(guān)自身抗體水平，進(jìn)一步驗(yàn)證了其在系統(tǒng)性免疫紊亂中的治療潛力。

圖片來源：123RF

綜上，這兩種可口服的小分子TLR抑制劑在多種動(dòng)物模型中展現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)與疾病緩解作用，凸顯了其作為潛力候選藥物的廣闊前景。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

作為創(chuàng)新的賦能者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產(chǎn)業(yè)的貢獻(xiàn)者，長期以來藥明康德持續(xù)通過提供一體化、端到端的新藥研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)，助力全球合作伙伴加速多種自身免疫性疾病療法的研發(fā)進(jìn)程、造福病患。例如，藥明康德生物學(xué)平臺(tái)的自身免疫性疾病和炎癥性疾病平臺(tái)提供了一系列與關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、皮膚病、胃腸道疾病和局部炎癥相關(guān)的炎癥臨床前模型，助力各類自身免疫性疾病新藥的研發(fā)。

未來，藥明康德將持續(xù)攜手全球合作伙伴，讓更多突破性療法早日惠及全球自身免疫性疾病患者。

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