獨家專訪2025諾獎得主坂口志文：癌癥免疫療法最接近臨床應(yīng)用

要成就一番事業(yè)，你需要“門”和“橋”。所謂“門”，是指有時你必須關(guān)上門，專注于你正在做的事情，把外界的干擾排除在外。但有時你也必須打開門，用“橋”來與其他人溝通與合作。

文丨新京報記者 謝蓮

編輯丨胡杰

校對丨陳荻雁

?本文6500字閱讀10分鐘

大學(xué)時期，坂口志文第一次系統(tǒng)性地接觸到了免疫學(xué)。在攻讀博士學(xué)位期間，他找到了真正感興趣的研究點并為此毅然中斷學(xué)業(yè)，以研修生的身份加入了一個專門的研究團(tuán)隊。自此，他開始了近半個世紀(jì)的免疫耐受與自身免疫疾病的研究生涯。

1977年，坂口志文被一項關(guān)于新生小鼠的實驗所吸引——新生小鼠被摘除胸腺后，會出現(xiàn)嚴(yán)重的自身免疫性炎癥。在坂口志文看來，當(dāng)時的主流理論無法完全解釋這些現(xiàn)象，以此為契機(jī)他正式開啟了自己的研究。

1995年，坂口志文首次發(fā)現(xiàn)了“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”（Regulatory T Cells，Treg），認(rèn)為其可以有效阻止免疫系統(tǒng)攻擊人體自身。但在當(dāng)時，他的發(fā)現(xiàn)并未得到主流學(xué)界的認(rèn)可。面對質(zhì)疑、冷遇，坂口志文沒有放棄。

“我們必須始終牢記自己最初的想法。當(dāng)面對困境的時候，回到原點堅持做自己想做的事情，這樣才能不迷失本心。”近日，坂口志文在接受新京報記者連線采訪時強(qiáng)調(diào)，做研究必須堅持“素心”，他本人正是如此一路走來。自1982年首次發(fā)表相關(guān)論文，坂口志文在免疫學(xué)方面的研究已持續(xù)了近半個世紀(jì)。

坂口志文。圖源：大阪大學(xué)官網(wǎng)

2001年，來自美國的科學(xué)家瑪麗·E·布倫科與弗雷德·拉姆斯德爾發(fā)現(xiàn)了一種被命名為Foxp3的基因，認(rèn)為該基因突變會導(dǎo)致一種罕見的遺傳性自身免疫疾病。兩年后，坂口志文證實了Foxp3是“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”發(fā)育與功能的主要調(diào)控基因。

2025年10月6日，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院宣布，將2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予來自美國系統(tǒng)生物學(xué)研究所的布倫科、索諾瑪生物治療公司的拉姆斯德爾以及來自日本大阪大學(xué)的坂口志文，以表彰他們在外周免疫耐受領(lǐng)域的突出貢獻(xiàn)。

諾貝爾獎委員會主席歐萊·卡珀評價稱，“他們的發(fā)現(xiàn)徹底改變了我們對免疫系統(tǒng)運作機(jī)制的理解，解釋了為何大多數(shù)人不會患上嚴(yán)重的自身免疫疾病。”更重要的是，對“外周免疫耐受”機(jī)制的理解，推動了癌癥及許多自身免疫疾病的治療進(jìn)展。

坂口志文1951年出生于日本滋賀縣長濱市，1983年在京都大學(xué)獲得博士學(xué)位，后在美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)等多所高校及研究機(jī)構(gòu)開展研究。目前，坂口志文在大阪大學(xué)免疫學(xué)前沿研究中心擔(dān)任榮譽(yù)教授。10月29日，坂口志文在大阪大學(xué)接受了新京報記者的獨家視頻專訪。

“獲獎是極大的榮譽(yù)”

新京報：坂口教授，衷心祝賀你獲得今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。距離你獲知得獎消息已經(jīng)20多天了，現(xiàn)在感受如何？最近都在忙些什么？

坂口志文：獲得諾貝爾獎對我來說是極大的榮譽(yù)，我也非常開心能得獎。這些天來，一直在忙于接受各種媒體的采訪。

新京報：你是因為在外周免疫耐受領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)而獲獎，能否用簡單的語言給我們解釋一下“外周免疫耐受”的含義？它對于我們普通人意味著什么？

坂口志文：我們的免疫系統(tǒng)保護(hù)我們免受微生物入侵我們的身體，譬如病毒和細(xì)菌；但同時，它不應(yīng)該與我們自己的身體細(xì)胞或組織發(fā)生反應(yīng)——如果發(fā)生反應(yīng)，可能會對我們的身體造成損害，引起自身免疫疾病。此外，如果免疫系統(tǒng)與我們腸道中的菌群發(fā)生反應(yīng)，那么可能會導(dǎo)致炎癥性腸病；如果與環(huán)境中的物質(zhì)發(fā)生過度反應(yīng)，則可能導(dǎo)致過敏。也就是說，免疫系統(tǒng)不僅保護(hù)我們的身體，有時候也會帶來危險。

所謂“免疫耐受”，就是指免疫系統(tǒng)如何作用于人體組織。那么，它的作用機(jī)制是什么？應(yīng)答機(jī)制又是怎樣的？這就是我的研究興趣所在。隨后我們發(fā)現(xiàn)，在免疫耐受機(jī)制中，我們體內(nèi)存在一種能夠抑制免疫反應(yīng)的特殊淋巴細(xì)胞。這一類淋巴細(xì)胞如今被稱為“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”。

我們的發(fā)現(xiàn)簡而言之就是“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”即Treg如何參與免疫耐受。當(dāng)Treg的數(shù)量減少或是功能變?nèi)酰恍┳陨砻庖呒膊』蚱渌庖呒膊【蜁l(fā)生，其機(jī)制是什么，我們又該如何預(yù)防以及治療這些疾病，這就是我們一直在做的事情，也是現(xiàn)在仍感興趣的事情。

新京報：你和兩位美國科學(xué)家瑪麗·E·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾共同獲獎，他們發(fā)現(xiàn)Foxp3基因突變引發(fā)自身免疫疾病。隨后，你將Foxp3基因和“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”聯(lián)系起來，證明Foxp3是“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”發(fā)育與功能的主控基因。你是如何想到并成功將二者聯(lián)系起來的？

坂口志文：瑪麗和弗雷德發(fā)現(xiàn)了Foxp3基因，他們對Foxp3基因感興趣是因為有一種罕見的人類疾病，叫作IPEX癥候群。IPEX是免疫缺陷的意思，表現(xiàn)為腸病、多內(nèi)分泌病等癥狀，疾病基因在X染色體上，他們鑒定并分離出了這個基因。

但他們不知道的是，那個基因是怎么引起自身免疫疾病的。2001年，他們發(fā)表了一篇關(guān)于Foxp3的論文。包括我們在內(nèi)的很多人都對這個基因產(chǎn)生了興趣，因為這種疾病與我們在移除“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”后所觀察到的現(xiàn)象非常相似。

從此我們開始研究Foxp3和“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”的關(guān)系。非常幸運的是，我們第一個證明了Foxp3基因控制著“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”的發(fā)育和功能。并且我們發(fā)現(xiàn)如果在其他普通T細(xì)胞中誘導(dǎo)Foxp3基因表達(dá)，可以將它們轉(zhuǎn)化為“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”。這也是為何Foxp3被稱為“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”的“主控開關(guān)”。

為什么我們能成功證明這一點？因為我們知道可以通過標(biāo)志分子CD25來定義“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”。1995年，我們發(fā)現(xiàn)CD4+ T細(xì)胞群體中有10%的細(xì)胞表達(dá)CD25；這10%的CD4+ T細(xì)胞，就是“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”。Foxp3基因由“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”特異性表達(dá)，與CD25+ CD4+T細(xì)胞相一致。

就這樣，F(xiàn)oxp3基因和“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”建立了關(guān)聯(lián)，并進(jìn)一步被發(fā)現(xiàn)與自身免疫疾病、1型糖尿病、炎癥性腸病、過敏反應(yīng)，以及罕見人類疾病IPEX癥候群都有著密切關(guān)系。我們此前在小鼠身上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)去除Treg會引起自身免疫疾病或其他疾病，現(xiàn)在，小鼠的實驗結(jié)果和人類的疾病聯(lián)系起來了。正因為如此，“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”對人體很重要，它們的異常甚至可能成為某些罕見疾病的成因。隨著Foxp3 基因的發(fā)現(xiàn)，人們進(jìn)一步揭示了其與多種人類疾病之間的密切關(guān)聯(lián)。

很多人現(xiàn)在開始認(rèn)識到“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”的重要性，并以“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”為基礎(chǔ)開發(fā)針對各種免疫疾病的全新治療方法。

當(dāng)?shù)貢r間2025年10月6日，日本大阪，2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主之一、日本大阪大學(xué)免疫前沿研究中心教授坂口志文（Shimon Sakaguchi）出席新聞發(fā)布會。圖/IC photo

“希望能夠治療各種免疫相關(guān)的疾病”

新京報：對普通公眾來說，我們關(guān)注更多的可能還是這項研究的現(xiàn)實應(yīng)用。我們了解到，基于你的研究，針對自身免疫病、癌癥和器官移植的細(xì)胞療法正在開發(fā)中。那么，你認(rèn)為未來10年，哪個領(lǐng)域最有可能率先取得突破？這個過程中還有哪些新的挑戰(zhàn)待解決？

坂口志文：就像前面提到的，我們希望免疫系統(tǒng)能保護(hù)我們自己，同時也希望免疫系統(tǒng)——也就是淋巴細(xì)胞，能夠攻擊癌細(xì)胞。如果能夠做到這一點，就既能治療癌癥，又能在器官移植后防止排斥反應(yīng)的發(fā)生。

目前，我認(rèn)為最接近臨床應(yīng)用的領(lǐng)域是癌癥免疫療法。如今，免疫檢查點阻斷療法（Immune checkpoint blockade，ICB）、單克隆抗體療法已經(jīng)被證明是有療效的，然而，它們的總體有效率仍只有約20%至30%，還不能實現(xiàn)對癌癥的完全治愈。究其根本，是因為抑制免疫的“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”在癌癥組織中大量存在。如果可以減少它們在癌癥組織中的數(shù)量或是削弱它們的功能，那么我們就可以期待對抗癌癥的免疫力由此得到提升。

所以，如果我們將目前的癌癥免疫療法與減少Treg數(shù)量或弱化其功能的治療方法相結(jié)合，我們相信可以使目前的癌癥免疫治療更加有效。尤其是在癌癥早期階段的干預(yù)，或許可以預(yù)防癌癥的擴(kuò)散和復(fù)發(fā)——也就是說，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)癌變，如果在那個階段我們就能夠加強(qiáng)我們的免疫反應(yīng)，我們就可以控制癌癥的進(jìn)展。

目前，大約90%的癌癥死亡是由于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。如果我們能減少50%的晚期轉(zhuǎn)移，這意味著我們可以挽救50%的癌癥患者。這是我們正在做的事情。如果能夠?qū)崿F(xiàn)這一目標(biāo)，那么基于“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”的研究無疑將會對癌癥免疫療法作出重大的貢獻(xiàn)。

另一個方面是關(guān)于免疫抑制，如何抑制不良的免疫反應(yīng)，如自身免疫疾病、過敏反應(yīng)，或器官移植后的器官排斥反應(yīng)等。因此，對于新一代免疫抑制療法來說，可能就是基于“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”的。它們自然存在于我們的身體中，如果能夠促進(jìn)其增殖或增強(qiáng)其抑制功能，就有可能會獲得一種更天然、更高效的免疫抑制方式。總的來說，我們希望能夠治療各種免疫相關(guān)的疾病。

新京報：我想這將讓世界各地的很多人受益。

坂口志文：我們希望如此。

新京報：所以你當(dāng)前的研究重點還是在“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”這個領(lǐng)域及其應(yīng)用？另外在你看來，免疫學(xué)的下一個“未解之謎”是什么？

坂口志文：確實，我們?nèi)栽谘芯炕A(chǔ)免疫生物學(xué)，尤其是“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”，以及我們?nèi)绾螌⑺鼈儜?yīng)用于臨床，如何治療癌癥、自身免疫疾病等，這就是我們目前研究的主要焦點。

關(guān)于免疫學(xué)的未來，當(dāng)前一個引人注目的主題是關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，例如阿爾茨海默病、帕金森病等。以前，我們沒有想過免疫反應(yīng)是如何參與這些神經(jīng)性疾病，甚至是常見的代謝性疾病，如肥胖癥。但如今的研究已經(jīng)表明，這些神經(jīng)性疾病也涉及炎癥反應(yīng)，因此Treg有可能可以幫助控制這些炎癥反應(yīng)。如果基于Treg開展研究，相信我們可以以某種方式阻止這種神經(jīng)性疾病的進(jìn)展。

“期待日中能有更積極的合作”

新京報：據(jù)了解，你和中國許多高校、醫(yī)學(xué)院聯(lián)系密切，也曾多次前往中國參加學(xué)術(shù)活動。你對中國的免疫學(xué)研究有怎樣的印象？和中國科學(xué)家合作有何感受？

坂口志文：是的，我一直在和許多中國免疫學(xué)家合作以及互動，我也有很多來自中國的研究生學(xué)生。現(xiàn)在，我也有兩個來自中國的博士后。他們都很優(yōu)秀，接受過很好的教育。

中國的免疫學(xué)現(xiàn)在非常活躍，可能比日本更活躍。中國經(jīng)常舉辦免疫學(xué)的學(xué)術(shù)會議，召集來自不同國家的免疫學(xué)家聚在一起。中國的科學(xué)發(fā)展變得比以前更強(qiáng)大了，我相信我將看到來自中國免疫學(xué)家提出的非常新穎的東西。

新京報：你曾在采訪中指出日本的基礎(chǔ)研究經(jīng)費不足，目前中國正持續(xù)加大對基礎(chǔ)科學(xué)的投入，你如何看待未來中日兩國在基礎(chǔ)科學(xué)領(lǐng)域，特別是在免疫學(xué)領(lǐng)域開展更深層次合作的前景？

坂口志文：我們期待日本和中國能有更積極的合作。我最近在接受采訪時也談到了，日本對基礎(chǔ)科學(xué)的支持與其他國家相比力度不足。然而，從長遠(yuǎn)來看，基礎(chǔ)科學(xué)不僅對經(jīng)濟(jì)很重要，它也會塑造一種文化。

我認(rèn)為，在亞洲國家中加強(qiáng)合作也很重要。現(xiàn)在，免疫學(xué)在日本、中國和韓國都很活躍，我們每年都有聯(lián)合學(xué)術(shù)會議，交流日益頻繁。我也期待通過這些互動，能孕育出更多重要而嶄新的發(fā)現(xiàn)。

新京報：雖然你提到日本的基礎(chǔ)科學(xué)研究經(jīng)費不足，但實際上日本獲諾獎的科學(xué)家正越來越多。你是日本第6位獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的科學(xué)家，也是第29位獲諾獎的日本科學(xué)家。在你看來，為何越來越多日本科學(xué)家能夠獲得諾獎？

坂口志文：科學(xué)本身在各個國家之間是共通的、沒有國界的。如今獲取信息已經(jīng)極為容易，如果你問我（日本）有什么特別之處，我想也許是出于一種“傳統(tǒng)”。

19世紀(jì)中開放國門后，日本政府派出了許多學(xué)生到國外學(xué)習(xí)，譬如到德國，學(xué)習(xí)細(xì)菌學(xué)、免疫學(xué)或其他科學(xué)。之后他們回到日本，將知識傳遞給下一代學(xué)生。漸漸地，他們不僅僅滿足于引進(jìn)西方的知識，而是開始形成并發(fā)展出屬于自己的思想與理念。

我的職業(yè)生涯開始于看到日本愛知縣癌癥中心的一項實驗——他們在新生的小鼠身上切除了胸腺，隨后小鼠出現(xiàn)了自身免疫性炎癥，這是日本科學(xué)家的一項原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)。我對于原創(chuàng)研究非常感興趣，渴望著從來沒有任何國家任何人從事過的研究內(nèi)容。

在這樣的傳統(tǒng)中，可能需要更多時間來建立自己的科學(xué)。但一旦傳統(tǒng)堅持下去了，我認(rèn)為一些原創(chuàng)的東西將會得到發(fā)展。

“堅持自己的興趣很重要”

新京報：你數(shù)十年的研究經(jīng)歷對于許多年輕的研究人員來說相當(dāng)鼓舞人心。最初是什么讓你進(jìn)入了免疫學(xué)研究領(lǐng)域？你認(rèn)為它最有趣的點是什么？

坂口志文：我最開始對自身免疫性疾病感興趣，是因為正如我所說，免疫系統(tǒng)本應(yīng)保護(hù)我們自己，但有時它也會攻擊自己的組織并引發(fā)疾病。這種自我與非我的區(qū)分，是一件非常有趣的事情。那么，這是什么機(jī)制呢？如果我們理解了這種“自我識別”、“免疫識別”的基本原理，也許我們就可以解釋自身免疫疾病是如何發(fā)生的。這就是我對免疫學(xué)感興趣的原因。之后，我在這個問題上持續(xù)工作了很多年。我最初發(fā)表相關(guān)文章是在1982年，到現(xiàn)在已經(jīng)43年了。

新京報：我們知道，你提出的“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”理論在早期其實挑戰(zhàn)了當(dāng)時免疫學(xué)的主流觀點“中樞耐受”，當(dāng)時不管是你的同輩還是前輩科學(xué)家都不理解、不支持你。那么，是什么給了你堅持下去的勇氣和信念呢？

坂口志文：我研究的是自身免疫疾病。我們使用動物模型來研究自身免疫疾病以及T細(xì)胞相關(guān)的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)（例如胸腺的功能）。我們切除了一只新生小鼠的胸腺，然后發(fā)現(xiàn)自身免疫性炎癥出現(xiàn)了，這與我們在人類身上看到的情況非常相似。

那么，它的機(jī)制是什么？原因是什么？我們對此很感興趣。當(dāng)時，關(guān)于這一主題已經(jīng)存在許多理論與機(jī)制，“中樞免疫耐受”便是其中之一。如果它能解釋我們看到的現(xiàn)象，例如摘除胸腺或是淋巴細(xì)胞的特定亞群會引發(fā)自身免疫疾病，或者把那些淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移回動物體內(nèi)可以預(yù)防自身免疫疾病，那我可能會繼續(xù)沿著這一理論方向繼續(xù)研究中樞耐受。

然而，對于當(dāng)時我所觀察到的現(xiàn)象無法用該理論解釋。當(dāng)然，不排除我的判斷可能存在錯誤，但是那些現(xiàn)象是實實在在存在的。即使某個實驗中沒能證明我們的假說，我們?nèi)匀浑S時可以回到最初觀察到的現(xiàn)象去重新思考。所以，在我看來僅憑這一理論（中樞耐受）還不夠。這也是我堅持我的研究的原因。

新京報：你在此前的采訪中曾說，你的座右銘是“素心”。能否給我們解釋一下其含義？你認(rèn)為，堅持本心，是除了專業(yè)知識外，成為一名優(yōu)秀科學(xué)家最重要的一個品質(zhì)嗎？

坂口志文：So（素）是原本的，Shin（心）是心靈。我想說的是，我們必須始終牢記自己最初的想法。當(dāng)面對困境的時候，回到原點堅持做自己想做的事情，這樣才能不迷失本心。這對于一個人堅持自己所做的事情、堅持自己感興趣的方向而言非常重要。這就是我想說的。

現(xiàn)在的時代，信息很容易獲得。在互聯(lián)網(wǎng)上，你幾乎可以找到任何想找的論文。你住在任何地方，也都可以獲得各種信息。在科研資金方面，很多國家政府都在投入大量資金來鼓勵科學(xué)研究，但這還是不夠。

所以，重要的是你要知道自己對什么感興趣，然后堅持自己的興趣。每個人都會有不同的興趣，有的人投身于免疫學(xué)，有的人選擇神經(jīng)生物學(xué)或其他學(xué)科。但不管是什么，如果你對某方面感興趣，你就可以繼續(xù)研究，慢慢地你就會更清楚自己真正感興趣的是什么。久而久之，也可能會面臨一些困難，這時候你就需要激勵自己、鼓勵自己，驅(qū)使自己不斷前進(jìn)，你要告訴自己，這很重要。

所以我希望年輕人，不管他們的興趣是什么，只要堅持下去，就會發(fā)現(xiàn)一些你感興趣的東西。然后漸漸地，你就會知道在你感興趣的領(lǐng)域里你到底能做什么。

新京報：當(dāng)前，包括中國、日本在內(nèi)的全球年輕科研人員常面臨內(nèi)卷和急于求成的壓力。回顧你近半個世紀(jì)的科研生涯，你對他們有何建議？

坂口志文：要成就一番事業(yè)，你需要“門”和“橋”。所謂“門”，是指有時你必須關(guān)上門，專注于你正在做的事情，把外界的干擾排除在外。但有時你也必須打開門，用“橋”來與其他人溝通與合作。所以科學(xué)家們必須有兩種精神面貌，一種是關(guān)上門，專注自身研究的面貌；另一種則是打開門，與世界相連的面貌。

在現(xiàn)在的時代，有時候你會需要在很短時間內(nèi)做出一些事情，產(chǎn)出一些成果，但我不認(rèn)為這是一個好的趨勢。有時候，如果不能長期、持續(xù)地專注于自己正在做的事情，是很難產(chǎn)生真正獨創(chuàng)性的想法和成果的。

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