國(guó)產(chǎn)藥再立功！精準(zhǔn)打擊耐藥癌細(xì)胞！

文|菠蘿

（一）

今天繼續(xù)介紹最新發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的抗癌藥進(jìn)展，而且又是一個(gè)來(lái)自中國(guó)的研究。新型的Trop2抗體偶聯(lián)藥物蘆康沙妥珠單抗，在對(duì)EGFR靶向藥已經(jīng)耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者中，取得了積極效果。

肺癌，是中國(guó)發(fā)病率和致死率最高的癌癥之一。肺癌分了很多亞型，在中國(guó)，有一個(gè)亞型的患者特別多，就是那些EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者。在中國(guó)中晚期肺癌人群中，接近一半都屬于這一類(lèi)。

對(duì)于這些患者來(lái)說(shuō)，口服的EGFR靶向藥，從第一代的吉非替尼、到第二代的阿法替尼，再到現(xiàn)在最熱的第三代奧希替尼、伏美替尼、阿美替尼等，給患者帶來(lái)了巨大獲益，很多人靠著它們就能帶瘤正常生活幾年甚至更久。我見(jiàn)過(guò)最長(zhǎng)的已經(jīng)十多年了。

但我們都知道，所有靶向藥都會(huì)面對(duì)一個(gè)困境：耐藥。癌細(xì)胞想活著，所以會(huì)嘗試各種辦法來(lái)繞過(guò)靶向藥的封鎖線(xiàn)，時(shí)間長(zhǎng)了，總有些細(xì)胞會(huì)成功。它們改變了自己的特性，包括新的基因突變，變得對(duì)EGFR靶向藥不再敏感。這個(gè)時(shí)候，我們就需要換藥了。

一代或二代靶向藥耐藥后，如果有T790M突變，我們會(huì)換成三代靶向藥，而三代靶向藥耐藥后，選擇就少了很多，以往基本就是化療。但化療效果也不太好，一般只能維持2~4個(gè)月。

所有人都知道，三代EGFR靶向藥耐藥后的患者，亟需新藥。

這方面科研特別多，大家探索的方向也五花八門(mén)，其中包括了四代靶向藥、抗體偶聯(lián)藥物、雙特異性抗體、MET抑制劑，還有一些組合療法，比如免疫藥物+抗血管生成藥物，等等。到目前為止，科研圈的共識(shí)是，因?yàn)槿邢蛩幠退幱泻芏嗖煌瑱C(jī)制，因此不會(huì)有一個(gè)大家都適用的療法。未來(lái)會(huì)是精準(zhǔn)治療時(shí)代，多種藥物選擇共存，根據(jù)患者耐藥后腫瘤特征進(jìn)行個(gè)性化選擇。

這兩天最新發(fā)表的這篇來(lái)自中國(guó)的重磅3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，就給出了一個(gè)充滿(mǎn)希望的選擇：蘆康沙妥珠單抗。

（二）

蘆康沙妥珠單抗是一個(gè)針對(duì)Trop2蛋白的抗體偶聯(lián)藥物。經(jīng)常看菠蘿科普的朋友應(yīng)該對(duì)這類(lèi)藥物不陌生了，簡(jiǎn)單地說(shuō)，它就是用一個(gè)針對(duì)Trop2的抗體來(lái)攜帶化療藥物，定向去攻擊表達(dá)Trop2這個(gè)靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞的“導(dǎo)彈”。

在很多晚期肺癌，包括那些EGFR突變并對(duì)靶向藥耐藥的腫瘤細(xì)胞表面，Trop2蛋白都大量表達(dá)。它就像癌細(xì)胞表面伸出了一個(gè)“天線(xiàn)”，引導(dǎo)著為抗體偶聯(lián)藥物這個(gè)導(dǎo)彈去降落，然后釋放化療藥物，殺傷耐藥腫瘤細(xì)胞。

理論很好，但到底有沒(méi)有用，還得靠臨床研究來(lái)證明！

在這項(xiàng)代號(hào)為OptiTROP-Lung04的3期大型臨床對(duì)照研究中，招募了376名對(duì)EGFR靶向藥耐藥的非小細(xì)胞肺腺癌患者，他們中90%以上都已經(jīng)接受過(guò)三代EGFR靶向藥了。

然后患者被平均分成兩組，188名進(jìn)入對(duì)照組，用醫(yī)生選擇的化療藥物，另外188名進(jìn)入實(shí)驗(yàn)組，接受蘆康沙妥珠單抗。

經(jīng)過(guò)平均一年半的隨訪，結(jié)果非常清楚，蘆康沙妥珠單抗完勝化療！

從下圖就能看出，無(wú)論是無(wú)進(jìn)展生存曲線(xiàn)，還是總生存曲線(xiàn)，兩組都分得很開(kāi)，說(shuō)明新藥效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于化療。

幾個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)新藥都更好，中位無(wú)進(jìn)展生存期從4.3個(gè)月提高到 8.3個(gè)月，總生存期也是顯著提高，從圖上能看出，在18個(gè)月的時(shí)候，新藥組有65.8%患者活著，而化療組只有48%，差別還是很顯著的。

客觀緩解率，也就是腫瘤顯著縮小的比例，也是新藥組更高，是60.6% vs 化療組 43.1%。

總之，毫無(wú)疑問(wèn)，從療效來(lái)看，新藥肯定比化療強(qiáng)。值得一提的是，有腦轉(zhuǎn)移的患者，看起來(lái)也能獲益。

但另一個(gè)我們要關(guān)注的點(diǎn)是副作用。蘆康沙妥珠單抗還是有副作用的，研究中出現(xiàn)顯著副作用（3級(jí)以上）比例和化療差不多，是58.0% vs 53.8%，最常見(jiàn)的還是貧血、白細(xì)胞減少、腹瀉之類(lèi)的。和化療相比，蘆康沙妥珠單抗有個(gè)比較特別的副作用，是口腔黏膜炎，大概60%的患者都會(huì)出現(xiàn)。

我最近和很多醫(yī)生聊，大家的共識(shí)是抗體偶聯(lián)藥物因?yàn)閿y帶了化療藥，不管靶點(diǎn)是什么，副作用比起口服靶向藥還是要大不少，所以使用之前，一定要重視副作用的管理。用任何藥物，都是風(fēng)險(xiǎn)收益比的平衡。

（三）

這項(xiàng)研究很有中國(guó)特色。

因?yàn)檫@個(gè)藥來(lái)自中國(guó)，主要研究者來(lái)自中國(guó)，針對(duì)的也是中國(guó)患者特別多的特色癌癥：EGFR突變非小細(xì)胞肺癌。在不吸煙的肺癌患者中，比例特別高。

說(shuō)實(shí)話(huà)，十年之前，我都很難想象中國(guó)本土能產(chǎn)生這樣的研究，發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》這樣的頂級(jí)刊物上。

我國(guó)生物醫(yī)藥的發(fā)展速度真的是一日千里。這么多年，聽(tīng)著“學(xué)好數(shù)理化，走遍天下都不怕”，以及“二十一世紀(jì)是生物的世紀(jì)”兩句口號(hào)成長(zhǎng)起來(lái)，學(xué)習(xí)能力超強(qiáng)的中國(guó)人，組成了全球數(shù)一數(shù)二的科研人才庫(kù)，一旦環(huán)境合適，給予機(jī)會(huì)，能力不可限量。

蘆康沙妥珠單抗在中國(guó)已經(jīng)上市，適應(yīng)癥包含了三陰性乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌。這次的數(shù)據(jù)，是對(duì)它價(jià)值的另一個(gè)佐證，期待給患者帶來(lái)更多福音。

當(dāng)然，科學(xué)還在前行，對(duì)蘆康沙妥珠單抗的研究還在繼續(xù)。還有很多問(wèn)題需要回答，比如，怎么識(shí)別對(duì)這個(gè)藥最敏感的病人？還有，能不能和別的藥聯(lián)合，或者序貫使用，在不犧牲生活質(zhì)量的前提下，進(jìn)一步延長(zhǎng)生存期？

目前，研究者已經(jīng)在探索蘆康沙妥珠單抗+免疫的聯(lián)合方案了，希望進(jìn)一步提高療效。

除了蘆康沙妥珠單抗，還有別的抗體偶聯(lián)藥物也取得了積極的結(jié)果，比如同樣是針對(duì)Trop2的德達(dá)博妥單抗，今年在美國(guó)已經(jīng)獲批用于EGFR靶向藥耐藥患者治療。除此之外，還有針對(duì)另一個(gè)靶點(diǎn)HER3的德帕瑞妥單抗（HER3-DXd）也值得關(guān)注。

除了抗體偶聯(lián)藥物，科學(xué)家還探索了很多組合療法，尤其是和化療的聯(lián)合。最近，依沃西單抗（PD-1/VEGF雙特異性抗體）+化療、信迪利單抗（PD-1抑制劑）+化療、埃萬(wàn)妥單抗（EGFR/c-MET雙特異性抗體）+化療，等等的臨床試驗(yàn)中，也都讓人看到了希望。

對(duì)企業(yè)來(lái)說(shuō)，或許這些藥物彼此是競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，但對(duì)患者來(lái)說(shuō)，選擇總是越多越好，尤其考慮耐藥患者并非都是一樣的情況。希望在精準(zhǔn)醫(yī)療理念下，大家都能找到最好的選擇。

我們很難徹底阻止癌癥出現(xiàn)，但可以一再地延遲它的腳步，直到成為慢性病。

致敬科學(xué)，致敬生命！

*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學(xué)，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考文獻(xiàn)：

Sacituzumab Tirumotecan in EGFR-TKI–Resistant, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Eng J Med. 2025