上海
說到阿爾茨海默病（AD），大多數人可能會聯想到它的疾病癥狀，例如認知、記憶功能衰退；又或者是一些病理特征，例如淀粉樣蛋白累積、tau蛋白神經纏結。然而，在這些可觀察或檢測到的特征出現之前，大腦細胞中的基因表達已經悄然發生了改變。
盡管大腦細胞的DNA序列幾乎是終生不變的，但哪些基因被“打開”或“關閉”，卻可以被環境和狀態變化所調控。這種不改變DNA序列、卻能影響基因表達的機制，也稱作表觀遺傳調控。近日，《細胞》雜志一項新研究在基因層面繪制了大腦細胞的復雜表達圖譜。研究發現大腦區域中脆弱細胞的細胞核會經歷“崩潰”事件，導致失去對基因表達開放或關閉的調控能力。另外，細胞還會產生一些表觀遺傳信息丟失現象，打亂原本的基因調控模式。
研究中，作者整合了來自111位捐贈者的384個大腦樣本的分析數據。分析區域涵蓋來自六個腦區的350萬個細胞，其中包括內嗅皮層、海馬體、前丘腦等重點關注腦區。
根據這一高分辨率基因圖譜，研究團隊在晚期AD樣本中發現一種普遍現象：染色質區室化受損——本應處于壓縮狀態的異染色質區域出現開放；本應活躍的常染色質區域反而關閉。這些變化在AD發生后，最先出現損傷的內嗅皮層和海馬體中最為明顯。
進一步，作者引入“表觀遺傳信息”（epigenomic information）這一量化指標，用于判斷開放染色質信號的富集程度。結果顯示，所有細胞類型在晚期AD中均出現信息丟失，其中興奮性神經元、少突膠質細胞和小膠質細胞最為嚴重。
▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
研究者指出，當表觀基因組條件惡化時，會為許多與疾病相關的基因表達打開大門；而如果細胞能夠保持其表觀基因組秩序，它們就能控制住與疾病相關的基因。此外，研究人員發現當表觀基因組崩潰發生時，大腦會逐漸喪失認知能力。
舉例來說，
APOE4基因被認為是AD發生的重大遺傳風險因素。而在
APOE4大腦樣本中，小膠質細胞最初對疾病病理變化產生響應，表現出表觀基因組信息的增加。這代表它們在努力阻止疾病癥狀的蔓延。但隨著疾病進展，這些細胞的表觀基因組信息開始急劇丟失，這是癥狀惡化和細胞變性的明顯跡象。這種轉變在擁有兩個APOE4拷貝的個體中非常明顯。
圖片來源：123RF
另一個例子是表達
RELN基因及其蛋白Reelin的神經元。在AD發生與發展中，內嗅皮層和海馬體中表達
RELN的神經元特別脆弱，但如果它們能夠存活下來則有望幫助促進恢復認知能力。這項新研究發現，這些神經元隨著疾病進展表現出嚴重的表觀基因組信息丟失。但在保持認知恢復力的人中，這些神經元維持了表觀基因組信息穩定
新研究的這些發現表明，表觀遺傳信息穩定性不僅是AD病理進展的伴隨現象，更是決定個體能否維持認知功能的關鍵因素。研究為后續AD干預策略研究提供了新方向，例如針對易損細胞亞型開發表觀遺傳保護療法；或以表觀遺傳信息為生物標志物，開展早期診斷與療效監測。
參考資料：
[1] Single-cell multiregion epigenomic rewiring in Alzheimer’s disease progression and cognitive resilience. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.031 External Link
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