FSHW | 山茱萸中莫諾苷通過調節腸道微生物群失調改善小鼠2型糖尿病

本文系Food Science and Human Wellness原創編譯，歡迎分享，轉載請授權。

Introduction

2型糖尿病（T2DMM；Diabetes mellitus type 2）是一種慢性代謝疾病，定義為胰島素分泌缺陷，導致糖代謝異常及相關代謝紊亂。根據國際糖尿病聯合會（IDF）的數據，2021年全球糖尿病患者人數將達到4.37億，預計到2045年將增加到7.83億。

糖尿病最顯著的特征是高血糖，高血糖主要是由胰島素分泌異常或胰島素不敏感引起的。高血糖導致活性氧（ROS）的積累，從而引發氧化應激，增加胰島素抵抗，加劇胰腺β細胞功能障礙，從而加重T2DMM并誘發各種并發癥。因此，調節高血糖和氧化應激對于控制或治療T2DMM至關重要。到目前為止，降糖藥分為口服降糖藥和胰島素注射液。常用的口服降糖藥物包括雙胍類、磺酰脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑、DPP4i、SGLT2i等。然而，長期使用這些藥物可能會導致各種不必要的副作用。因此，迫切需要找到副作用較小的天然替代資源來治療糖尿病。

山茱萸（Cornus officinalis Sieb.et Zucc.）是一種主要分布在中國、日本和韓國的傳統中草藥，幾個世紀以來一直用于治療葡萄糖和脂質代謝紊亂。環烯醚萜苷是CF的特征性成分，具有降血糖、神經保護和睪丸保護作用，其中，莫諾苷（MOR）的含量最高。之前有報道稱，MOR可以通過降低大鼠晚期糖基化終末產物（AGEs）相關蛋白的表達來改善糖尿病腎病。另一項研究表明，MOR可以通過促進過氧化物酶體增殖物激活PGC-1α介導的細胞內膽固醇外流來保護糖尿病腎病小鼠的腎小管上皮細胞。然而，MOR如何通過調節腸道微生物群來改善T2DM仍然完全未知。

陜西師范大學康杰芳教授團隊和薛曉暢教授團隊在本文評估了CF中MOR對高脂飲食（HFD）和低劑量鏈脲佐菌素（STZ）誘導的小鼠糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗和氧化應激的改善作用，并通過腸道微生物群探討MOR在T2DMM小鼠中的調節機制。

Results and Discussion

MOR改善T2DM小鼠的胰島素抵抗和高脂血癥

如圖1A-D所示，與NC組相比，HOMA-IR水平顯著升高，而FINS、HOMA-IS和HOMA-β水平顯著降低。在MOR治療8周后，MOH組的所有這些指標都比其他治療組表現更好。與NC組相比，T2DM小鼠血清中TG、TC和LDL水平顯著升高，而HDL水平顯著降低。這些參數在MOR治療后顯著逆轉，高劑量MOR顯示TG、TC和LDL的降低幅度最大。但HDL的效果略低于中劑量MOR，與二甲雙胍組接近（圖1E-G）。

圖1 各組小鼠（A）FINS、（B）HOMA-IR、（C）HOMA-β、（D）HOMA-IS、（E）TG、（F）TC、（G）LDL、（H）HDL的變化

MOR改善T2DM小鼠的氧化應激損傷

與正常小鼠相比，T2DM小鼠的SOD、GSH和CAT水平顯著降低，但MDA水平顯著升高（圖2A-D）。此外，經典炎癥因子TNF-α、IL-6和IL-1β也顯著增加，表明肝臟存在明顯的氧化損傷和炎癥（圖2E-G）。與未治療的小鼠相比，MOR治療的T2DM小鼠顯示出肝臟氧化損傷和炎癥標志物水平的改善，上述標志物的改善具有顯著的劑量依賴性。

圖2 MOR改善T2D小鼠氧化應激損傷

MOR減輕T2DM小鼠肝臟和胰腺組織病理學變化

與對照組小鼠相比，T2DM小鼠肝小葉結構嚴重受損，肝細胞腫脹和壞死，肝組織炎癥活動評分顯著升高，表明T2DM誘導了嚴重的肝損傷。MOR治療有效緩解了肝損傷，肝臟指數顯著降低，肝小葉結構幾乎完整（圖3A-B）。此外，T2DM小鼠的肝臟AST和ALT水平顯著升高，MOR劑量依賴性地改善了這種損傷（圖3C-D）。

胰腺也有類似的變化，如圖3E所示，其中T2DM小鼠的胰腺指數顯著增加，發現不規則圖案的胰島，胰島細胞顯示出明顯的壞死和水腫，胰腺組織炎癥活動的半定量評分顯著增加。在PC組中，觀察到一些明確的圓形和大型胰島，表明二甲雙胍可以修復糖尿病小鼠的胰島損傷，而喂食中高劑量MOR的小鼠比PC組顯示出更好的胰島損傷恢復（圖3F）。

圖3 MOR改善了T2D小鼠肝臟和胰腺組織的H&E染色結果

MOR調節腸道微生物群的組成

腸道微生物群的前15個門如圖4A所示，其中四個主要門的相對豐度為厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和脫硫桿菌門。在門水平上，對照NC組的擬桿菌門相對豐富，而模型MC組的厚壁菌門相對豐富。此外，NC組變形桿菌的相對豐度相對較低，占MC小鼠的近20%，在高劑量MOR給藥后恢復正常水平，而Desulfobacterota的相對豐度在NC組和MC組之間沒有顯著差異，但隨著MOR劑量的增加而逐漸增加（圖4D-G）。MC組鼠桿菌科、乳桿菌和Lachnospiraceae_NK4A136_組的相對豐度顯著降低（圖4H-J）。相反，Blautia、Odoribacter、Escherichia_Shigella、Alistipes和Lachnospiraceae_UCG-006的相對豐度顯著增加（圖4K-O）。Blautia、Escherichia_Shigella和Lachnospiraceae_UCG-006在高劑量MOR治療后恢復正常水平，假設在T2DM的發展過程中，腸道微生物群發生了重大的結構變化，MOR在調節T2DM小鼠腸道細菌方面發揮了關鍵作用。

圖4 MOR治療后T2D小鼠相對豐度的門或屬水平變化

Conclusion

本研究通過16S rRNA測序探究腸道微生物群的組成和功能。微生物學分析表明，MOR不僅可以調節小鼠腸道微生物群的組成，還可以改善炎癥的減少，調節糖脂代謝紊亂，改善肝臟和胰腺損傷。MOR緩解2型糖尿病的潛在調控機制是通過逐漸恢復2型糖尿病小鼠體內的特定微生物群落來實現的。

第一作者

唐雪琦，陜西師范大學2021級碩士研究生，主要從事中草藥活性成分的功能研究。

通信作者

康杰芳，博士，教授，博士生導師。主要從事中藥材規范化生產和質量控制、中藥材核心功效與物質基礎、藥用植物資源開發與利用等研究。參加和主持國家“十五”、“十一五”、“十二五”科技支撐計劃、國家重點研發計劃中醫藥現代化研究重點專項、國家自然科學基金、陜西省重點研發計劃等多項研究，先后發表論文50余篇，授權國際專利5項，國家發明專利10項。榮獲陜西省科學技術進步獎一等獎1項，陜西高等學校科學技術一等獎1項。

通信作者

薛曉暢，博士，教授，博士生導師。主要研究方向: ①中藥藥理藥效研究；②自身免疫性疾病及腫瘤的分子機制研究。主持國家“十二五”863重大項目子課題、國家自然科學基金項目、新藥創制科技重大專項、陜西省重點研發計劃等科研項目；已發表科研論文70余篇，被引2000余次；副主編、參編專著7部；已授權國家發明專利10余項。

Morroniside from corni fructus ameliorates type 2 diabetes in mice by regulating intestinal microbiota dysbiosis

Xueqi Tanga,b,c, Yilin Baia,b,c, Yinxia Wua,b,c, Yue Yanga,b,c, Xiaobo Yua,b,c, Jing Chena,b,c, Xiaochang Xuea,b,c,*, Jiefang Kanga,b,c,*

a National Engineering Laboratory for Resource Development of Endangered Crude Drugs in Northwest China, Xi’an 710119, China

b Key Laboratory of Medicinal Resources and Natural Pharmaceutical Chemistry, Ministry of Education, Xi’an 710119, China

c College of Life Sciences, Shaanxi Normal University, Xi’an 710119, China

*Corresponding author.

Abstract

As one of the most common metabolic diseases, type 2 diabetes (T2D) has become a public health concern with rising global prevalence. Corni fructus (CF), a traditional Chinese herb utilized for centuries as homologous medicinal and food resources, has been widely used to treat glucose and lipid metabolism disorders. However, as a core active ingredient of CF, whether and how morroniside (MOR) improves T2D is still unclear. This study aimed to explore the pathways by which MOR ameliorates T2D in mice induced by high-fat diet (HFD) and low-dose streptozotocin through 16S rRNA gene sequencing. We found that MOR treatment significantly ameliorated body weight loss, hyperglycemia, hyperlipidemia and insulin resistance in T2D mice. In addition, MOR remarkably improved inflammation- and oxidative stress-driven hepatic and pancreatic injuries in the model mice. Mechanistically, MOR rehabilitated the dysregulated diversity and constitution of the gut microbiota in T2D mice, with significant changes in relative abundance in genus such as Lactobacillus, Lachnospiraceae_NK4A136_group, and Lachnospiraceae_UCG-006 which are believed to be highly correlated with serum parameters and insulin resistance in mice with T2D. Therefore, we infer that MOR improves T2D at least partially by maintaining the host microbiota homeostasis, and MOR may be a promising candidate for T2D treatment.

Reference:

TANG X Q, BAI Y L, WU Y X, et al. Morroniside from corni fructus ameliorates type 2 diabetes in mice by regulating intestinal microbiota dysbiosis[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(7): 9250162. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250162.

本文編譯內容由作者提供

編輯：梁安琪；責任編輯：孫勇

封面圖片：攝圖網

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