TCE TALK巔峰對話 | 陸舜教授?& Martin教授以塔拉妥單抗的破局之道，共議小肺免疫治療新紀(jì)元

導(dǎo)讀

小細(xì)胞肺癌（SCLC）作為肺癌中侵襲性極強(qiáng)的亞型，一線治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，且二線及后線傳統(tǒng)治療獲益有限，整體治療選擇極為匱乏，臨床亟需新型治療選擇以突破現(xiàn)有困境。隨著靶向 DLL3/CD3 的雙特異性T細(xì)胞銜接器（TCE）塔拉妥單抗（tarlatamab）問世，以全新的“定向免疫”機(jī)制為SCLC 治療帶來革命性突破。在其全球多中心DeLLphi-301中，塔拉妥單抗刷新ES-SCLC后線治療生存紀(jì)錄，為后線治療患者帶來長達(dá)15.2個(gè)月的總生存期（OS）獲益。結(jié)合中國DeLLphi-307研究結(jié)果，塔拉妥單抗已正式獲批用于既往接受過至少2種系統(tǒng)性治療(包括含鉑化療)失敗的ES-SCLC成人患者，為ES-SCLC患者后線治療帶來全新治療選擇。

值此之際，「TCE TALK」中外圓桌對談欄目應(yīng)運(yùn)而生，旨在搭建國際化學(xué)術(shù)交流平臺，推動SCLC診療理念革新與全球前沿進(jìn)展共享。欄目首期以“To Cure ES-SCLC：塔拉妥單抗破局小肺治療數(shù)載寒冬”為主題，誠摯邀請到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院陸舜教授和DeLLphi-303研究全球Leading PI、德國德累斯頓國家腫瘤疾病中心 Martin Wermke 教授，共同探討小細(xì)胞肺癌治療策略升級路徑與實(shí)踐，為全球SCLC診療發(fā)展提供權(quán)威指引，以啟新思。

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TCE啟幕

陸舜教授

很榮幸邀請到Martin Wermke教授共話SCLC治療革新。Martin Wermke教授作為塔拉妥單抗DeLLphi-303研究主要研究者（Leading PI）并參與其多項(xiàng)關(guān)鍵Ⅲ 期研究，為該創(chuàng)新藥物臨床轉(zhuǎn)化作出卓越貢獻(xiàn)。當(dāng)前，塔拉妥單抗已獲國家藥品監(jiān)督管理局?（NMPA）批準(zhǔn)三線及后線適應(yīng)癥，二線適應(yīng)癥獲批在即，同時(shí)一線治療全球多中心Ⅲ期研究正穩(wěn)步推進(jìn)。期待本次對談圍繞TCE作用機(jī)制、療效數(shù)據(jù)及安全性管理展開深度研討，未來攜手共促前沿成果落地。

Martin Wermke 教授

很榮幸能受邀參與本次圓桌對話。當(dāng)前小細(xì)胞肺癌仍存在巨大未滿足臨床需求，而塔拉妥單抗作為里程碑式創(chuàng)新藥物，已在中國獲批ES-SCLC三線治療適應(yīng)癥，并有望治療前移以全面重塑臨床治療格局。面對預(yù)后極差的SCLC患者群體，亟需全球?qū)＜疑疃葏f(xié)作、持續(xù)探索優(yōu)化治療策略。期待與各位同道深入交流、共研方向，攜手開展國際合作，為改善SCLC患者生存貢獻(xiàn)力量。

TCE論道

塔拉妥單抗以錨定DLL3創(chuàng)新性靶點(diǎn)開創(chuàng)SCLC“定向免疫”新局

Martin Wermke 教授

塔拉妥單抗是一種靶向DLL3/CD3的雙特異性T細(xì)胞銜接器（TCE），作為SCLC領(lǐng)域的突破性創(chuàng)新療法，您認(rèn)為基于DLL3靶點(diǎn)的生物學(xué)特性，該藥物在作用機(jī)制層面具有哪些獨(dú)特優(yōu)勢，以及塔拉妥單抗在SCLC治療格局中的臨床定位與應(yīng)用潛力？

陸舜教授

DLL3在SCLC細(xì)胞和正常細(xì)胞上高度差異化的表達(dá)模式，超80%的SCLC腫瘤顯示高DLL3表達(dá)。目前，除傳統(tǒng)化療外僅塔拉妥單抗與蘆比替定獲批ES-SCLC后線適應(yīng)癥，但蘆比替定作為化療藥物其應(yīng)用毒性較高，塔拉妥單抗作為DLL3/CD3雙特異性TCE，可介導(dǎo)T細(xì)胞通過“定向免疫”機(jī)制精準(zhǔn)殺傷腫瘤細(xì)胞，且具有化療藥物不具備的顯著免疫拖尾效應(yīng)。若患者接受塔拉妥單抗治療后2年無進(jìn)展即可長期獲益，ES-SCLC患者的5年生存率顯著提升。目前，塔拉妥單抗的ES-SCLC后線適應(yīng)癥已相繼在美國、中國獲批上市，歐洲亦即將獲批，全球可及性正加速提升。此外，塔拉妥單抗療效獲益及整體安全性優(yōu)于靶向DLL3的ADC藥物，且其不良事件主要集中在前2-4個(gè)治療周期，后續(xù)治療風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，患者更易回歸正常生活，生活質(zhì)量得以提升。塔拉妥單抗作為SCLC領(lǐng)域數(shù)十年革命性突破，有望成為該領(lǐng)域治療基石藥物。

塔拉妥單抗顱內(nèi)療效初顯，應(yīng)用獲益-風(fēng)險(xiǎn)比優(yōu)勢突出

塔拉妥單抗在腦轉(zhuǎn)移患者中顯示出獨(dú)特的抗腫瘤活性，您認(rèn)為如何解釋這一差異化優(yōu)勢？

Martin Wermke 教授

DeLLphi-304研究納入經(jīng)治或未經(jīng)治無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，目前暫無明確顱內(nèi)療效數(shù)據(jù)，僅部分病例提示未經(jīng)治腦轉(zhuǎn)移患者可能獲益，同時(shí)需關(guān)注免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，建議在首次給藥后進(jìn)行密切監(jiān)測。此外，DeLLphi系列試驗(yàn)證實(shí)塔拉妥單抗治療ES-SCLC療效顯著，DeLLphi-303研究中一線維持治療客觀緩解率（ORR）超20%，部分患者持續(xù)緩解超4年；DeLLphi-301研究中治療ES-SCLC經(jīng)治患者的ORR達(dá)40%；DeLLphi-304研究中，塔拉妥單抗對比化療治療一線含鉑化療后進(jìn)展患者的中位OS延長超5個(gè)月（13.6個(gè)月 vs. 8.3個(gè)月），這意味著超過一半的患者在治療開始一年后仍然存活。值得注意的是，不同于化療耐受性隨治療周期延長而下降，塔拉妥單抗不良反應(yīng)主要發(fā)生于首次給藥，且隨治療進(jìn)程其耐受性持續(xù)提升，展現(xiàn)出更優(yōu)的長期治療依從性潛力。

陸舜教授

DeLLphi-304研究中，塔拉妥單抗為腦轉(zhuǎn)移亞組帶來OS HR值達(dá)0.45。目前，盡管無法明確其顱內(nèi)療效是否是與放療存在協(xié)同作用，但提示腦轉(zhuǎn)移患者或?yàn)樗讍慰怪委煗撛讷@益優(yōu)勢人群。

聯(lián)合抗血管生成藥物和放療各存挑戰(zhàn)，多治療手段聯(lián)合模式有待探索

免疫治療已成為小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，您如何看待將其與放療或抗血管生成治療聯(lián)合應(yīng)用的臨床實(shí)踐？

陸舜教授

免疫治療已成為小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)方案，但聯(lián)合策略需謹(jǐn)慎評估。抗血管生成藥物方面，盡管安羅替尼在中國獲批三線適應(yīng)證，且聯(lián)合化療可延長PFS，但OS獲益有限，四藥方案毒性顯著且生存數(shù)據(jù)不佳；侖伐替尼在肺癌中亦未顯效。長期應(yīng)用更需關(guān)注高血壓、蛋白尿等累積毒性，三線治療窗口短暫，聯(lián)合抗血管生成治療的整體獲益-風(fēng)險(xiǎn)比不佳。放療聯(lián)合方面，寡轉(zhuǎn)移患者或可轉(zhuǎn)化為PFS獲益，但放療質(zhì)控困難、標(biāo)準(zhǔn)不一，亟需統(tǒng)一規(guī)范的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。我們團(tuán)隊(duì)正開展TCE對比安羅替尼的隨機(jī)對照研究，預(yù)計(jì)年底公布結(jié)果，有望為三線治療優(yōu)選提供更多循證證據(jù)。

Martin Wermke 教授

中國及全球腫瘤研究進(jìn)展迅速令人振奮，多種新型藥物不斷涌現(xiàn)，標(biāo)志著患者治療新紀(jì)元的開啟。放療在控制寡進(jìn)展及降低誘導(dǎo)治療后殘余腫瘤負(fù)荷方面具有明確價(jià)值，誘導(dǎo)方案中免疫聯(lián)合化療±塔拉妥單抗可延緩耐藥發(fā)生。然而，臨床亟需探索與化免方案及TCE類藥物兼容的更完善放療方案。未來挑戰(zhàn)在于精準(zhǔn)識別TCE耐藥患者并制定個(gè)體化處理策略。期待通過持續(xù)全球協(xié)作，共同推動小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展。

TCE較CAR-T具安全性優(yōu)勢，TCE治療監(jiān)測與毒性管理策略有待探索

陸舜教授

按照美國移植與細(xì)胞治療學(xué)會（ASTCT）指南，細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）只需根據(jù)癥狀本身來監(jiān)測，無需進(jìn)行血常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢查。那么您監(jiān)測淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的目的是什么呢？

Martin Wermke 教授

監(jiān)測淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是TCE治療管理中常規(guī)事項(xiàng)，其降低常為一過性改變。同時(shí)常規(guī)檢測 IL?6、CRP、降鈣素原，高腫瘤負(fù)荷患者 IL?6 顯著升高可輔助治療決策，但TCE治療不良反應(yīng)評估和管理仍以臨床癥狀為主，無須依賴實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。TCE治療與 CAR?T 治療的毒性在發(fā)生時(shí)間及嚴(yán)重程度上存在差異：前者 ICANS 多為一過性意識模糊，次日可恢復(fù)；后者易出現(xiàn)持續(xù)重度毒性。

塔拉妥單抗精準(zhǔn)施治未來可期，ES?SCLC個(gè)體化治療路徑漸明

陸舜教授

在ES-SCLC一線治療場景下，如何更好地應(yīng)用塔拉妥單抗（患者篩選、治療最佳時(shí)長）以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)施治呢？

Martin Wermke 教授

實(shí)現(xiàn)塔拉妥單抗精準(zhǔn)施治的核心在于優(yōu)化獲益人群篩選與治療時(shí)長。目前僅依靠 DLL3 表達(dá)并不足以預(yù)測療效，二線數(shù)據(jù)顯示其預(yù)測價(jià)值有限，SCLC中 DLL3 表達(dá)閾值尚未明確；除DLL3外，腫瘤微環(huán)境及免疫細(xì)胞浸潤也可能是決定藥物療效的關(guān)鍵因素，但缺乏標(biāo)準(zhǔn)化評估。未來應(yīng)從靜態(tài)基線標(biāo)志物轉(zhuǎn)向治療中動態(tài)多標(biāo)志物監(jiān)測，并以此調(diào)整治療方案：應(yīng)答者可考慮降階治療，無應(yīng)答者需則需聯(lián)合或強(qiáng)化治療。在治療時(shí)長上，建議借鑒NSCLC以2年為參考療程，結(jié)合 PET?CT 評估代謝活性病灶，無活躍病灶者可停藥，為指導(dǎo)ES?SCLC個(gè)體化精準(zhǔn)治療帶來啟示。

LS-SCLC放化療序貫塔拉妥單抗，TCE-放療協(xié)同策略與臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值初探

陸舜教授

放射腫瘤科醫(yī)生一直都很關(guān)注如何將這種新型治療方案應(yīng)用至患者治療臨床實(shí)踐中。您是如何看待在局限期小細(xì)胞肺癌（LS-SCLC）中，塔拉妥單抗未來的應(yīng)用前景？

Martin Wermke 教授

目前，LS-SCLC患者接受治療后常出現(xiàn)寡進(jìn)展，與既往小細(xì)胞肺癌進(jìn)展后即發(fā)生全身廣泛轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移灶大量增多的情況不同，接受塔拉妥單抗治療后出現(xiàn)進(jìn)展的患者，多僅表現(xiàn)為一至兩個(gè)病灶進(jìn)展，該類寡進(jìn)展病灶適宜采用立體定向放療（SBRT），目前正積極探索該治療策略價(jià)值。同時(shí)，將塔拉妥單抗與放化療聯(lián)合用于一線根治性治療，也是重要的研究探索方向。隨著肺癌篩查項(xiàng)目的逐步推廣，早期小細(xì)胞肺癌患者數(shù)量將持續(xù)增加，該聯(lián)合治療策略的臨床需求也將進(jìn)一步凸顯。當(dāng)前已有一項(xiàng)塔拉妥單抗相關(guān)臨床研究（DeLLphi-306，NCT06117774）正在開展，但該研究采用安慰劑隨機(jī)對照設(shè)計(jì)，因歐洲地區(qū)度伐利尤單抗已獲批用于鞏固治療且可及性高，導(dǎo)致歐洲區(qū)域的患者入組難度較高。同時(shí)，目前已有計(jì)劃開展以度伐利尤單抗為對照的塔拉妥單抗隨機(jī)對照研究，相關(guān)研究結(jié)果備受期待。

療效-毒性-藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)三重考量，ADC藥物一線聯(lián)合前景受限

陸舜教授

未來一線治療探索中，化療聯(lián)合PD-(L)1單抗或TCE方案均取得成果，您是看待疊加ADC藥物治療的應(yīng)用價(jià)值呢？

Martin Wermke 教授

目前，多項(xiàng)研究正探索ADC聯(lián)合靶向DLL3的TCE作為一線治療方案的可行性?，F(xiàn)有二線及后線數(shù)據(jù)雖顯示ADC藥物具有一定應(yīng)用前景，但鑒于卡鉑聯(lián)合依托泊苷方案療效確切且成本低廉，新聯(lián)合方案難以形成競爭優(yōu)勢。或許可在維持治療階段可以ADC替代蘆比替定，但仍需大量研究驗(yàn)證。尤其需關(guān)注ADC長期使用的嚴(yán)重毒性風(fēng)險(xiǎn)，這與塔拉妥單抗等TCE藥物不同，后者通常在前兩個(gè)周期耐受后安全性即可有所保障。此外患者治療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)不可忽視，額外聯(lián)合ADC藥物需要有顯著更優(yōu)的療效才能支撐額外成本。總之，一線治療探索中是否疊加ADC藥物治療，需進(jìn)行療效-毒性-藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)三重考量。

專家簡介

陸舜 教授

• 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院終身教授，上海市肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心主任

• 博士生導(dǎo)師，二級教授，國家衛(wèi)生健康突出貢獻(xiàn)中青年專家，上海市領(lǐng)軍人才，上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人，享受國務(wù)院特殊津貼，第四屆國之名醫(yī)（卓越建樹）

• 2024，2025年科睿唯安“全球高被引科學(xué)家名單”

• 美國斯坦福大學(xué)和愛思唯爾數(shù)據(jù)庫全球前2%頂尖科學(xué)家

• 中國抗癌協(xié)會常務(wù)理事，臨床腫瘤免疫專業(yè)委員會主任委員

• 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）常務(wù)理事 ，希斯科基金會副理事長

• DIA中國區(qū)顧問委員會前任主席

• 美國臨床腫瘤協(xié)會(ASCO)亞洲事務(wù)委員

• 中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)會常委，肺癌專家委員會主任委員

• 日本臨床腫瘤協(xié)會（JSMO)國際事務(wù)委員

• 國際肺癌研究會官方雜志Journal of Thoracic Oncology，Lung Cancer副主編。

• 第一負(fù)責(zé)人主持科技部國家慢病重點(diǎn)專項(xiàng)，國際合作課題；國家新藥創(chuàng)新重大專項(xiàng)，863重大課題子課題2項(xiàng)；國家自然基金重點(diǎn)項(xiàng)目和面上項(xiàng)目

• 第一負(fù)責(zé)人獲上海市科技進(jìn)步一等獎。中國抗癌協(xié)會科技獎一等獎；中華醫(yī)學(xué)科技獎二等獎，華夏醫(yī)學(xué)科技獎二等獎；上海市醫(yī)學(xué)科技獎一等獎； 2021獲上海交通大學(xué)校長獎; “藥明康德生命化學(xué)研究獎”，2024獲“DIA全球卓越獎”，仁心醫(yī)者上海市杰出?？漆t(yī)師獎

Martin Wermke 教授

• 德國國家腫瘤疾病中心（NCT）/德累斯頓大學(xué)癌癥中心（UCC）實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤學(xué)教授兼主任

• 血液學(xué)/腫瘤學(xué)專業(yè)背景

• NCT/UCC早期臨床試驗(yàn)主任、NCT臨床試驗(yàn)中心主任、NCT/UCC德累斯頓系統(tǒng)性肺癌治療項(xiàng)目負(fù)責(zé)人

• One-NCT網(wǎng)絡(luò)肺癌優(yōu)先疾病領(lǐng)域工作組發(fā)言人

• 國家基因組醫(yī)學(xué)肺癌網(wǎng)絡(luò)（nNGM.de）指導(dǎo)委員會委員兼工作組負(fù)責(zé)人

• 歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）會員

撰寫：Cynthia

審校：Cynthia

排版：Zelda

執(zhí)行：Zelda

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