ApexGO把抗生素優(yōu)化變成一條可閉環(huán)推進(jìn)生成式路線，成功率達(dá)85%

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在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與疾病的對(duì)抗之中，「抗生素耐藥性」（AMR）正演變成一場(chǎng)無聲的全球危機(jī)。面對(duì)不斷變異的「超級(jí)細(xì)菌」，傳統(tǒng)的新藥研發(fā)速度早已捉襟見肘。

過去，人類發(fā)現(xiàn)抗生素極度依賴偶然性——比如弗萊明偶然發(fā)現(xiàn)了青霉素；后來，醫(yī)藥界轉(zhuǎn)向了高通量篩選，即在包含數(shù)百萬(wàn)種分子的巨大庫(kù)中進(jìn)行盲目打撈。這種大海撈針的方式不僅耗資數(shù)十億美元，且成功率極低。

來自賓夕法尼亞大學(xué)（University of Pennsylvania）的團(tuán)隊(duì)于 2026 年 5 月 13 日在《Nature Machine Intelligence》上發(fā)表了一篇研究，提出了一個(gè)另辟蹊徑的解法。

在這篇名為「A generative artificial intelligence approach for peptide antibiotic optimization」的論文里，名為 ApexGo 的優(yōu)化直擊那些有缺陷、不完美的「半成品」候選藥物，并通過 AI 進(jìn)行精準(zhǔn)的迭代爆改，使其蛻變?yōu)楦呋钚缘某?jí)抗生素。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42256-026-01237-5

半成品優(yōu)化計(jì)劃

此前，相關(guān)團(tuán)隊(duì)就已經(jīng)開發(fā)出了 Apex 這款成熟的深度學(xué)習(xí)模型。它的核心任務(wù)是「讀懂」氨基酸序列。當(dāng)你輸入一段肽鏈時(shí)，APEX 能夠快速預(yù)測(cè)出它是否具備抗菌活性、其理化指標(biāo)是否符合藥物標(biāo)準(zhǔn)。它扮演著數(shù)字實(shí)驗(yàn)室里「嚴(yán)苛審查員」的角色。

對(duì)于篩查出來的那些有潛力的半成品，則會(huì)交給貝葉斯優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)爆改。ApexGo 用一個(gè)基于 Transformer 的變分自編碼器（VAE）編碼肽序列到一個(gè)潛在空間，將離散優(yōu)化問題轉(zhuǎn)變?yōu)榭商幚淼倪B續(xù)問題。

圖 1：ApexGO 的計(jì)算工作流程及其結(jié)果。

在具體的運(yùn)作流程之中，ApexGO 展現(xiàn)出了一種如同生物進(jìn)化般的數(shù)字流轉(zhuǎn)。首先就是將幾個(gè)表現(xiàn)不完美的肽片段作為初始種子輸入，接著只需等待。ApexGo 的算法會(huì)自行分析并給出微調(diào)建議，預(yù)測(cè)器則會(huì)對(duì)此進(jìn)行評(píng)估。最后，貝葉斯優(yōu)化指導(dǎo)模型進(jìn)行下一步迭代。

這個(gè)過程在賓大高能服務(wù)器上持續(xù)運(yùn)行數(shù)月。AI 在虛擬世界里完成了成千上萬(wàn)代的「優(yōu)勝劣汰」，在沒有消耗一滴試劑的情況下，完成了人類科學(xué)家可能需要花費(fèi)數(shù)年才能完成的篩選工作。

這種做法與過去主要依賴篩固定數(shù)據(jù)庫(kù)的 AI 方法不同，它面向的是模板依賴、局部?jī)?yōu)化、受約束搜索：從 10 條經(jīng)過 de-extinction 得到的模板肽出發(fā)，ApexGO 逐步生成新的衍生物，并且顯式兼顧相似性約束、編輯距離和可制造性。

從硅基到碳基

計(jì)算機(jī)科學(xué)界有一個(gè)著名的陷阱叫做「現(xiàn)實(shí)鴻溝」（Simulation-to-Reality Gap）——很多 AI 模型在虛擬模擬中表現(xiàn)完美，可一旦拿到真實(shí)的濕實(shí)驗(yàn)室（Wet Lab）里合成出來，就會(huì)瞬間失效。在這一點(diǎn)上，ApexGO 的預(yù)測(cè)結(jié)果在現(xiàn)實(shí)世界中得到了強(qiáng)有力的驗(yàn)證。

圖 2：ApexGO 優(yōu)化的肽的抗菌活性。

研究團(tuán)隊(duì)一共設(shè)計(jì)并合成了100 個(gè)優(yōu)化肽，并把它們拿去做系統(tǒng)的體外測(cè)試，覆蓋11 種臨床相關(guān)病原菌，包括耐藥菌株。結(jié)果顯示，有 86% 合成肽至少對(duì)一種菌株表現(xiàn)出可檢測(cè)抗菌活性，在它們之中，若與各自模板相比，68%的優(yōu)化肽在總體上表現(xiàn)出更好的抗菌活性。

當(dāng)范圍縮小到革蘭氏陰性菌株時(shí)，改善率達(dá)到 72%。按模板和細(xì)菌菌株進(jìn)行分析，ApexGo 在優(yōu)化革蘭氏陰性病原體的肽方面尤為有效（命中率 85%）。

圖 3：動(dòng)物模型中模板和 ApexGO 優(yōu)化肽的抗感染活性。

最后的考驗(yàn)來自于活體小鼠實(shí)驗(yàn)。研究人員挑選了兩種由 ApexGO 創(chuàng)造的全新抗菌肽進(jìn)行體內(nèi)測(cè)試，結(jié)果顯示，它們降低細(xì)菌計(jì)數(shù)的效果，已經(jīng)與多黏菌素 B（Polymyxin B）處于同一水平。

搜索之后是優(yōu)化

本質(zhì)上，ApexGO 的一部分建議分子調(diào)整。團(tuán)隊(duì)之前發(fā)布的 APEX 模型預(yù)測(cè)這些變化是否可能增加抗菌活性，ApexGO 隨后利用這些預(yù)測(cè)指導(dǎo)下一輪擬議的編輯。

遍歷抗生素的歷史，絕大部分都是偶然得知，最著名的當(dāng)然要數(shù)青霉素。從某種意義上來說，ApexGo 現(xiàn)在干的就是這樣的活——當(dāng)然，還不止于此。生成式 AI + Bayesian optimization 不只是能在屏幕上畫出新序列，還能把這些序列推進(jìn)到體外、再推進(jìn)到動(dòng)物模型里。

一個(gè)分子要真正成為擺在醫(yī)院貨架上的臨床藥物，僅僅能殺菌是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。在接下來漫長(zhǎng)的研發(fā)周期中，這些分子還必須接受人體代謝穩(wěn)定性、安全性等全方位的嚴(yán)苛考驗(yàn)。然而，ApexGO 的歷史功績(jī)?cè)谟?，它將原本如同迷宮般的「尋找候選藥」這一階段的耗時(shí)，從幾年濃縮到了幾個(gè)月，這才是工具最高的價(jià)值。

https://phys.org/news/2026-05-ai-tool-boosts-imperfect-antibiotic.html