李冠喬/詹啟敏團隊發(fā)表重要綜述！首創(chuàng)腫瘤藥物的全球創(chuàng)新格局演變，四大原型框架勾勒未來研發(fā)藍圖

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腫瘤治療領域正迎來前所未有的創(chuàng)新浪潮。近日，清華大學李冠喬副教授&北京大學詹啟敏院士團隊在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表一篇重要綜述：全球首創(chuàng)腫瘤藥物的研發(fā)與批準已進入持續(xù)加速階段，其中，2024年更是創(chuàng)下歷史紀錄，共有12款首創(chuàng)腫瘤療法在全球范圍內獲得批準。文章系統(tǒng)性地提出了一個分析框架，將首創(chuàng)藥物的創(chuàng)新路徑歸納為四大原型，為理解當下腫瘤治療的突破性進展與未來方向提供了清晰藍圖。

標志著癌癥治療連續(xù)創(chuàng)新浪潮中關鍵機制突破的首創(chuàng)藥物里程碑式獲批

全球創(chuàng)新加速，2024年成果豐碩

2009–2024年已獲批首創(chuàng) (FIC) 與潛在首創(chuàng) (PFIC) 腫瘤產品的全球格局

文章回顧了2009年至2024年間的全球腫瘤藥物創(chuàng)新格局。在此期間，共有93款“首創(chuàng)”腫瘤藥物在至少一個國家獲得上市批準。“首創(chuàng)”藥物被定義為具有全新作用機制或靶向此前未成藥分子靶點的療法，它們是癌癥治療創(chuàng)新的核心驅動力。

研究數據顯示，腫瘤藥物創(chuàng)新呈現顯著上升趨勢。值得一提的是，2024年成為標志性年份，全年共有12款首創(chuàng)療法獲批，創(chuàng)下歷史新高。這些獲批藥物中，9款來自美國FDA，2款來自日本PMDA，1款來自中國NMPA，反映了全球多極化創(chuàng)新格局的深化。

四大創(chuàng)新原型，解析突破路徑

首創(chuàng)腫瘤藥物的四種創(chuàng)新原型

為厘清首創(chuàng)藥物背后的創(chuàng)新邏輯，研究團隊構建了一個全新的分析框架，將首創(chuàng)腫瘤藥物歸納為四種核心創(chuàng)新原型：

• 新靶點：針對此前未被靶向的全新分子實體，如免疫檢查點PD-1、CTLA-4，或DNA修復關鍵蛋白PARP。這類創(chuàng)新是過去十幾年的主力，占已獲批首創(chuàng)藥物的55.9%。例如，PD-1抑制劑納武利尤單抗和帕博利珠單抗開啟了腫瘤免疫治療新時代，而PARP抑制劑奧拉帕利則首次在臨床上驗證了“合成致死”這一革命性治療理念。

• 新突變亞型：針對已知致癌通路中由特定生物標志物定義的耐藥突變或患者亞群。例如，奧希替尼可選擇性抑制EGFR T790M耐藥突變，為耐藥的非小細胞肺癌患者重獲治療希望。

• 新作用機制/新模態(tài)：利用新興的治療形式，如雙特異性抗體、抗體偶聯藥物、蛋白降解靶向嵌合體、細胞療法等。這類創(chuàng)新在研管線中占比高達58.0%，代表著未來的主要方向。2024年獲批的Tarlatamab是全球首個用于實體瘤的雙特異性T細胞銜接器，靶向小細胞肺癌的高表達靶點DLL3。

• 新多靶點策略：通過全新配置同時作用于多個已確立的靶點，以克服通路冗余和腫瘤異質性。例如，卡博替尼和侖伐替尼等藥物可抑制多種受體酪氨酸激酶，在多種實體瘤中顯示療效。

2009年至2024年已獲批首創(chuàng)藥物按其作用機制的分類

技術平臺驅動，激活“舊靶點”與新可能

首創(chuàng)療法與癌癥特征的對應關系圖譜

創(chuàng)新的爆發(fā)不僅源于新靶點的發(fā)現，更得益于革命性技術平臺的成熟。這些平臺以全新的方式干預生物學過程，極大地擴展了“可成藥”的邊界。

• 細胞與基因治療：如CAR-T細胞療法，將患者自身的T細胞改造成“活體藥物”，在血液腫瘤中取得了治愈性突破。2024年，首款TCR-T細胞療法Afamitresgene autoleucel獲批，標志著細胞療法向靶向細胞內抗原的實體瘤進軍。

• 抗體偶聯藥物：如同“生物導彈”，將抗體的靶向性與高活性細胞毒性藥物結合，顯著提高了治療窗口。目前已有11款ADC藥物作為首創(chuàng)療法獲批。

• 蛋白降解技術：以PROTAC為代表的靶向蛋白降解技術，能徹底清除而不僅僅是抑制致病蛋白，為靶向傳統(tǒng)“不可成藥”的轉錄因子等靶點提供了可能。

• 癌癥疫苗：尤其是基于mRNA技術的個性化新抗原疫苗，通過激發(fā)患者自身免疫系統(tǒng)特異性攻擊腫瘤，在術后防止復發(fā)方面展現出巨大潛力。

這些平臺技術甚至能“激活舊靶點”，例如CD19，已通過CAR-T、ADC和雙特異性抗體三種截然不同的模式成功成藥，展現出平臺創(chuàng)新帶來的巨大延展性。

已獲批首創(chuàng)藥物的技術平臺

挑戰(zhàn)與未來：人工智能與全球協作成為關鍵

盡管前景廣闊，首創(chuàng)腫瘤藥物的研發(fā)仍面臨嚴峻挑戰(zhàn)。從靶點發(fā)現驗證、臨床轉化的高失敗率，到創(chuàng)新療法全球可及性的嚴重不平等，都是制約其真正惠及全球患者的瓶頸。

展望未來，人工智能、下一代治療技術與轉化協作的融合，將成為推動可持續(xù)發(fā)展的強大引擎。人工智能正從靶點發(fā)現、分子設計到臨床優(yōu)化等全鏈條重塑研發(fā)流程。同時，必須通過全球協調的監(jiān)管策略、衛(wèi)生系統(tǒng)準備和可持續(xù)的籌資機制，才能確保突破性創(chuàng)新成果能夠公平、及時地惠及世界各地的患者。

文章指出，我們正處在一個腫瘤治療范式的根本轉型期。從依賴單一靶點，到利用多種平臺進行系統(tǒng)干預，腫瘤藥物創(chuàng)新的廣度和深度正在不斷拓展。在可預見的未來，基于機制、融合前沿技術、并以患者可及為核心的創(chuàng)新，將繼續(xù)引領腫瘤治療邁向新的高度。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02606-7

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