Cell突破性研究！系統揭示RAS抑制劑耐藥新機制，同步提出針對性的破解方案

近日，一項發表在頂級學術期刊《Cell》題為“Disrupted molecular glue complex drives RAS inhibitor resistance”的突破性研究，首次系統揭示了RAS靶向療法中一種新興藥物——三復合物抑制劑（TCIs）的臨床耐藥機制，并同步提出了針對性的破解方案。這項研究為破解RAS突變癌癥這一長期治療難題提供了關鍵科學藍圖。

圖形摘要

研究背景：RAS三復合體抑制劑取得突破

RAS是癌癥中最常突變的致癌基因之一，長期以來被認為是“不可成藥”靶點。近年來，以Daraxonrasib為代表的RAS（ON）多選擇性三復合體抑制劑取得突破。這類藥物如同“分子膠水”，能將細胞內伴侶蛋白CYPA“粘附”在處于活化狀態的RAS蛋白上，形成一個人工合成的“三復合體”，從而阻斷RAS驅動癌癥生長的信號。盡管早期臨床試驗顯示療效，但耐藥問題隨之浮現，其機制此前不明。

關鍵發現：精準鎖定兩大耐藥元兇

研究團隊深入分析了40名接受Daraxonrasib治療的RAS突變癌癥患者治療前后的樣本，并在臨床前模型中進行了高通量篩選驗證。他們發現，癌細胞主要通過兩種截然不同的“策略”逃避藥物打擊，但最終都破壞了“分子膠水”的核心功能。

• 正面破壞：RAS蛋白Y64位點突變。這是典型的靶點自身耐藥。Daraxonrasib通過其分子結構中的一個關鍵部分與RAS蛋白的第64位酪氨酸（Y64）緊密結合。研究發現，獲得性Y64突變直接破壞了這一關鍵相互作用，導致藥物無法有效“粘住”CYPA，使“分子膠水”失效。

• 加固原有結構：RAF信號增強與Y71突變。這一策略更為狡猾。癌細胞通過獲得RAS蛋白Y71位點突變或功能減弱的BRAF突變，來增強或穩定RAS與其天然效應蛋白RAF之間的結合。研究通過結構生物學發現，Y71H突變能與RAF蛋白形成新的強相互作用，從而像“加固了粘合劑”一樣，使RAS-RAF這對天然搭檔更難被藥物“撬開”。而功能減弱的BRAF突變則通過形成穩定的二聚體，同樣增強了RAF與RAS的結合，使其難以被藥物-CYPA復合物所取代。

臨床轉化：提出針對性解決方案

令人振奮的是，研究還基于機制提出了針對性解決方案。

• 針對Y64突變：設計新一代“膠水”。研究團隊從早期的候選化合物庫中，發現了一種名為RMC-4791的分子膠水抑制劑。其結合RAS的模式與Daraxonrasib不同，對Y64的依賴性顯著降低。在細胞和生化實驗中，RMC-4791能有效克服由Y64突變引起的耐藥，抑制腫瘤細胞生長，為開發下一代藥物指明了方向。

• 針對RAF驅動的耐藥：聯合用藥進行阻斷。對于由BRAF二聚化驅動的耐藥，研究表明，將Daraxonrasib與能破壞RAF二聚化的“悖論破壞者”類RAF抑制劑或下游MEK/ERK抑制劑聯合使用，可以有效逆轉耐藥，在臨床前模型中重新控制腫瘤生長。這為即將開展的臨床試驗提供了直接的組合策略依據。

研究意義與未來展望

該研究首次全面描繪了RAS三復合體抑制劑的耐藥圖譜，揭示了癌細胞通過破壞合成復合物形成或增強天然蛋白相互作用來逃逸藥物的核心邏輯，為我們理解癌細胞如何對這類前景廣闊的RAS“分子膠水”藥物產生耐藥性提供了清晰的機制框架。更重要的是，它告訴我們，耐藥并非單一途徑，需要根據不同的機制采取不同的策略——要么設計更智能的“膠水”，要么聯合其他藥物協同作戰。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00332-6

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