顛覆認知！《Cell》最新研究揭示腸道致病菌的全新生存策略：主動改造腸道環(huán)境，為自己創(chuàng)造巨大的生長優(yōu)勢

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長期以來，脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）被教科書歸類為典型的“專性厭氧菌”，即只能在無氧環(huán)境中生存。然而，一項發(fā)表于國際頂級期刊《Cell》的最新研究徹底顛覆了這一傳統(tǒng)認知。研究揭示，一種與結(jié)腸炎和結(jié)直腸癌密切相關的致病亞型——產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌（ETBF），不僅能耐受氧氣，更會主動改造腸道環(huán)境，將其變成一個富含氧氣和乳酸的“氧化型生態(tài)位”，從而為自己創(chuàng)造巨大的生長優(yōu)勢。這項發(fā)現(xiàn)為理解腸道病原體定植機制和開發(fā)針對炎癥性腸病乃至結(jié)直腸癌的新療法開辟了全新路徑。

圖形摘要

角色轉(zhuǎn)變：一個生存策略的逆轉(zhuǎn)

在健康的腸道中，結(jié)腸上皮細胞（結(jié)腸細胞）通過氧化磷酸化高效產(chǎn)能，這個過程會消耗掉組織中的氧氣，從而在腸腔維持一個嚴密的厭氧環(huán)境，以供以發(fā)酵為生的厭氧共生菌生長。產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌（ETBF）產(chǎn)生的脆弱擬桿菌毒素（ BFT）是其主要武器。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，BFT如同一把“代謝扳手”，直接作用于宿主。它通過切割上皮細胞間的連接蛋白E-鈣粘蛋白，并異常激活Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路，導致上皮細胞過度增生。新生的、未分化的上皮細胞更傾向于進行效率較低的“糖酵解”而非氧化磷酸化。

雙重驅(qū)動：打造病原體的理想家園

這一代謝模式的轉(zhuǎn)變產(chǎn)生了兩個關鍵后果：第一，糖酵解產(chǎn)生大量乳酸并分泌到腸腔；第二，上皮細胞耗氧減少，使得氧氣從腸道組織擴散到腸腔。于是，一個富含乳酸和氧氣 的局部微環(huán)境便形成了。

令人驚訝的是，研究團隊通過先進的靶向轉(zhuǎn)錄組測序技術發(fā)現(xiàn)，在這種發(fā)炎的腸道中，ETBF自身開啟了氧化代謝程序。它高表達三羧酸循環(huán)（TCA）關鍵酶、乳酸脫氫酶和細胞色素氧化酶，表明其能夠利用乳酸和氧氣進行高效的呼吸代謝，產(chǎn)生更多能量。這完全顛覆了其作為“專性厭氧菌”的經(jīng)典定義。

更巧妙的是，ETBF的改造遠不止于上皮細胞。研究首次揭示，BFT還能“劫持”宿主的膽汁酸循環(huán)通路。它上調(diào)腸道膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白的表達，加速了膽汁酸從腸腔被回收入血。

臨床轉(zhuǎn)化：多環(huán)節(jié)干預展現(xiàn)出治療潛力

基于這一全新機制，研究團隊在動物模型中測試了多種干預策略，均取得了顯著效果：

• 恢復宿主正常代謝：補充短鏈脂肪酸丁酸的前體“丁酸甘油酯”，可以促進上皮細胞恢復氧化磷酸化，減少腸腔氧氣和乳酸，從而顯著降低ETBF的定植負荷和腸道炎癥。

• 補充保護性膽汁酸：直接補充被ETBF消耗的次級膽汁酸，可以有效抑制IL-17的產(chǎn)生，減輕炎癥并抑制ETBF。

• 抑制膽汁酸過度回收：使用膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，可以阻斷BFT對膽汁酸循環(huán)的干擾，恢復腸道膽汁酸水平，從而緩解疾病。

• 靶向炎癥信號：直接中和IL-17或抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路，也能打斷上述惡性循環(huán)，抑制ETBF。

研究還發(fā)現(xiàn)ETBF依賴的這種有氧呼吸代謝，是其驅(qū)動結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的關鍵。在易感小鼠模型中，敲除ETBF的呼吸鏈關鍵基因，或通過丁酸甘油酯恢復上皮缺氧，都能顯著減少結(jié)腸腫瘤的發(fā)生。

研究意義與未來展望

這項研究不僅揭示了一種經(jīng)典厭氧病原體驚人的環(huán)境適應與改造能力，更建立了“腸道病原體-膽汁酸代謝-宿主免疫（IL-17）-上皮細胞代謝”之間的完整作用軸。它闡明了ETBF促進結(jié)腸炎癥乃至癌變的精密機制，并為治療ETBF相關疾病提供了多個極具潛力的精準干預靶點。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00401-0

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