中國科學家發(fā)現激活GHSR-1α受體是保持年輕健康關鍵

2018年6月，上海舒澤生物科技研究團隊在針對超重人群飲食限制及能量代謝調控的研究中發(fā)現：酵母蛋白質經酶水解得到產物后，再經正辛酸酐處理并分離，可獲得辛酰化修飾的低分子量多肽；該多肽具備激活GHSR-1α受體并促進HGH分泌的作用。盡管受限于當時的實驗條件，研究團隊未能深入解析其分子作用機制，但這一發(fā)現為相關功能肽的開發(fā)提供了潛在方向。

2021年8月，中國科學院上海藥物研究所蔣軼、徐華強團隊聯合謝欣團隊，在全球首次解析出饑餓素受體GHSR-1α與辛酰化肽GHRP-6及Gq蛋白的高分辨率復合物結構（分辨率2.9–3.2 ?），揭示了辛酰化修飾精準激活饑餓信號通路的分子機制。該成果發(fā)表于《自然-通訊》（Nature Communications），標志著我國在GPCR結構藥理學領域實現了從“跟跑”到“領跑”的關鍵跨越。

GHSR-1α受體激活的四步機制為“錨定—識別—擺動—激活”，每一步均在原子層面精準調控饑餓信號的傳遞，共同構成“饑餓素開關”的核心工作原理。

①錨定：辛酰基團（C8脂肪酸）嵌入GHSR-1α受體跨膜區(qū)的疏水口袋，該口袋由氨基酸殘基I178、L181和F286構成，可作為“分子錨”穩(wěn)定配體構象，確保GHRP-6或ghrelin正確就位。

②識別：受體通過E3.33–R6.55極性網絡與N3057.35位點識別肽鏈主鏈，實現對辛?；牡母叨冗x擇性結合，有效排除非修飾肽的干擾，保障信號特異性。

③擺動：受體激活后，R283殘基發(fā)生構象翻轉，打破與E124之間的保守鹽橋，引發(fā)跨膜螺旋（尤其是TM6）的重排，這是受體從靜息態(tài)轉向激活態(tài)的關鍵轉折。

④激活：構象變化暴露G蛋白結合位點，優(yōu)先招募Gq蛋白，啟動下游PLC-IP?-Ca2?信號通路，最終促進食欲增加與能量攝取。

低分子量辛?；揎椂嚯囊驍y帶辛?；鶊F，可模擬內源性饑餓素的功能、具備“饑餓素樣效應”，因此被科研人員稱為“類饑餓素”。

這一機制不僅揭示了饑餓素精準調控代謝的原理，也為開發(fā)治療肥胖、2型糖尿病及癌癥惡病質的靶向藥物提供了重要結構依據。