STTT：葛均波院士團隊重磅綜述，系統(tǒng)解碼心血管衰老，靶向精準抗衰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

為什么心血管疾病如此偏愛老年人？過去，我們總將衰老視作時間的自然累積，但最新的科學前沿揭示，心血管衰老是一個由復雜網絡驅動、且可被干預的生物學過程。

近日，復旦大學附屬中山醫(yī)院葛均波院士團隊在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了一篇里程碑式綜述，題為：Cardiovascular ageing: hallmarks, signaling pathways, diseases and therapeutic targets。該綜述論文首次系統(tǒng)性地整合了心血管衰老的五大病因網絡，創(chuàng)新性地將十二大衰老標志重構為三個核心層次，并基于此提出了一套從清除衰老細胞到改善生活方式的完整“年輕化”干預藍圖。

超越時間：五大病因網絡，共織心血管衰老網

該綜述論文的第一個亮點，在于它并未將心血管衰老歸咎于單一因素，而是揭示了驅動它的五股相互交織的力量——

1、生活方式與行為因素（吸煙、久坐、高熱量飲食、心理應激等）；

2、代謝紊亂與生理失調（高血壓、糖尿病、肥胖等）；

3、環(huán)境暴露與理化因素（空氣污染、重金屬、慢性低劑量輻射等）；

4、遺傳與表觀遺傳因素（基因突變、表觀遺傳時鐘、非編碼RNA等）；

5、宿主生物學與社會人口學因素（腸道菌群、慢性病毒感染，乃至性別、族裔和社會經濟地位）。

這五大因素并非各自為戰(zhàn)，它們相互協(xié)同、層層放大，形成一張精密的“蜘蛛網”。要真正干預心血管衰老，就不能只盯著一個點，而需要整體性的視角。這正是該綜述為我們奠定的理論基石。

心血管衰老關鍵研究時間線

心血管衰老的病因與風險因素

衰老心血管系統(tǒng)的變化

微入宏出：十二大標志，從分子到系統(tǒng)的逐級崩塌
這是該綜述最核心的理論框架創(chuàng)新。它借鑒并深化了經典衰老標志理論，首次將心血管衰老的 12 大標志，按分子、細胞、系統(tǒng)三個層面，構建了一個層層嵌套、互為因果的聯(lián)動模型。

• 分子層面：包括基因組不穩(wěn)定、表觀遺傳改變、蛋白穩(wěn)態(tài)喪失、線粒體功能障礙、氧化應激和炎癥。這是衰老最微觀、最根本的戰(zhàn)場。
• 細胞層面：當分子層面的損傷突破臨界點，細胞層面便會出現(xiàn)功能障礙、細胞衰老、干細胞耗竭和代謝重編程。
• 系統(tǒng)層面：局部崩塌最終蔓延至全身，表現(xiàn)為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、β-腎上腺素能信號、生長信號（例如 IGF-1/VEGF）和機械信號（例如 YAP/TAZ）的持續(xù)異常激活。

這解釋了為何老年人易出現(xiàn)高血壓、心肌肥厚、血管僵硬和心力衰竭。這些不再是孤立的疾病，而是衰老系統(tǒng)級聯(lián)反應的終末表現(xiàn)。這一從分子到系統(tǒng)的三層框架，完美地闡明了為何心血管衰老會從“細胞失衡”最終走向“器官失代償”。

心血管衰老的十二大特征

從標志到疾病：精準連接衰老與臨床

該綜述深刻闡述了心血管衰老如何作為共同土壤，滋養(yǎng)多種年齡相關疾病。心衰的發(fā)生與蛋白質穩(wěn)態(tài)崩潰、線粒體功能障礙及心肌細胞衰老直接相關。動脈粥樣硬化的各個階段，從內皮功能障礙到斑塊不穩(wěn)定，都活躍著衰老的內皮細胞、血管平滑肌細胞和泡沫巨噬細胞。甚至在主動脈瘤/夾層和神經退行性疾病（例如阿爾茨海默病、帕金森病）中，血管衰老導致的血腦屏障破壞、腦血流動力學改變及淋巴引流受損，都扮演了關鍵角色。此外，糖尿病與心血管衰老更是構成了互為因果的“惡性循環(huán)”。

與心血管衰老相關的疾病特異性機制

逆轉時鐘：開啟心血管年輕化的治療新紀元
理解機制，是為了更好地干預。基于上述藍圖，研究團隊提出了六大“返老還童”策略，其中既有前沿探索，也有落地實踐：

• 精準清除衰老細胞：通過衰老細胞清除劑、基因療法或免疫療法，選擇性清除蓄積的衰老細胞，是當下最熱門的抗衰策略之一。
• 調控能量感知通路：靶向 mTOR、AMPK、Sirtuins 等通路，模擬熱量限制的益處。二甲雙胍、雷帕霉素等明星藥物正是作用于此。
• 靶向中樞炎癥通路：使用卡那奴單抗（IL-1β 拮抗劑）等，直擊炎性衰老的核心。
• 調控神經心臟動力學：關注心腦對話，干預睡眠剝奪、慢性壓力等通過神經通路造成的衰老效應。
• 擁抱健康生活方式：運動是無可替代的良藥，而個性化的營養(yǎng)干預（例如地中海飲食、補充亞精胺）同樣至關重要。
• 評估與預防衰老程度：利用 DNA 甲基化時鐘、蛋白組學等工具，量化生物學年齡，讓抗衰干預的效果可測量、可評估。
  

總的來說，這篇綜述并未將心血管衰老描繪為一個簡單的、線性的磨損過程，而是一個由多維病因驅動、多層級標志介導、導致多種臨床疾病的復雜網絡。從系統(tǒng)干預衰老的層面，重新定義預防、治療和健康管理。通過理解并干預這十二大特征構成的網絡，未來我們有望不僅治療具體的心血管疾病，更能從根本上延緩甚至逆轉心血管系統(tǒng)的衰老進程，從而實現(xiàn)人類預期壽命和健康壽命的顯著延長！

復旦大學附屬中山醫(yī)院鄭平靖博士、閆文迪碩士和鄭州大學第三附屬醫(yī)院丁楊楠博士為論文共同第一作者，復旦大學附屬中山醫(yī)院葛均波院士、錢菊英教授及張陽副研究員為論文共同通訊作者，陳章煒副教授為本文做出了重要理論貢獻。論文回修過程中得到了中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所陳厚早教授、四川大學唐小強教授的支持和幫助！

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02630-7