J Clin Invest丨趙保兵/蔡志剛團隊揭示MPL突變調控造血干細胞命運誘發白血病的機制

骨髓增殖性腫瘤（MPN）是一類來源于造血干細胞（HSC）獲得性突變的克隆性髓系血液腫瘤，其主要特征為骨髓造血細胞異常增殖并導致紅系、粒系或巨核系的譜系擴增【1】。經典的BCR/ABL陰性MPNs主要包括真性紅細胞增多癥（PV）、原發性血小板增多癥（ET）和原發性骨髓纖維化（PMF），主要由JAK2、鈣網蛋白（CALR）和血小板生成素受體（MPL）等基因突變所驅動【2, 3】。其中，MPL的10號外顯子激活突變（如W515L/K）是ET和PMF的重要驅動因子。然而，MPL突變驅動MPNs發生發展的分子機制尚不明確【4】。盡管靶向JAK-STAT信號通路已成為MPN的重要治療策略，但其主要緩解疾病癥狀，難以清除疾病起始細胞群，也難以阻止骨髓纖維化進展【5, 6】。

近日，山東大學趙保兵團隊聯合天津醫科大學蔡志剛團隊在The Journal of Clinical Investigation雜志上發表了題為Physiological MplW514L expression in hematopoietic stem cell causes an essential thrombocythemia and progressive myelofibrosis的文章。該研究通過構建MplW514L突變造血系統特異性敲入小鼠模型，證實了MplW514L在生理表達水平下可以驅動ET發生并進展為骨髓纖維化，揭示了MplW514L通過重塑造血干細胞命運驅動巨核譜系偏倚的分子機制。借助該小鼠模型，證實了靶向JAK2可以緩解表型，但無法清除致病起始細胞群。

為了研究生理水平表達MplW514L突變的病理特征，研究人員構建了首個該基因突變的造血系統特異性敲入小鼠模型，以模擬人類MPLW515L突變。MplW514L突變小鼠表現出典型的ET表型，外周血血小板水平顯著升高，骨髓中巨核細胞異常增生并呈簇狀分布。隨著年齡增長，這些突變小鼠逐漸進展為骨髓纖維化，表現為持續性血小板增多、紅細胞減少、骨髓巨核細胞異常增殖伴纖維化加劇，以及脾臟髓外造血增強。進一步利用骨髓移植實驗證實，MplW514L突變并未賦予LSK細胞的競爭優勢，但MplW514L-HSC是驅動疾病發生的關鍵細胞群，且呈現劑量閾值及年齡依賴性，老齡MplW514L突變小鼠的HSC具有更強的致病潛能。

研究人員利用單細胞轉錄組測序技術，發現MplW514L突變導致CD201高表達的HSC亞群（CD201+ HSC）占比增加，并通過體外細胞分化培養及骨髓移植實驗證實，該細胞群具有巨核系分化偏倚。此外，在老齡小鼠中，MplW514L突變還促進造血祖細胞向巨核譜系偏移，表現為巨核-紅系祖細胞（MEP）相對于粒-單核祖細胞（CMP）顯著增加。盡管MplW514L突變也導致紅系祖細胞數量明顯增多，但體外分化培養實驗表明其紅系分化存在缺陷，導致貧血表型。

最后，研究人員利用上述小鼠模型評價了JAK2抑制劑Fedratinib的治療效果。Fedratinib可以抑制MplW514L小鼠骨髓及脾臟中異常的巨核細胞增殖，改善MPN表型。然而，Fedratinib對HSC細胞群無影響，骨髓中CD201+ HSC細胞頻率也未發生改變。

本論文揭示了MplW514L突變驅動MPN的分子機制，拓展了領域內對白血病發病機制的見解。同時，本文證實了靶向JAK-STAT信號通路的治療策略不能抑制MPL突變驅動的MPN進展。這項研究為MPN臨床治療藥物研發提供了重要的動物模型和理論依據。

山東大學趙保兵教授和天津醫科大學蔡志剛教授為論文的共同通訊作者，山東大學博士生張淑敬和天津醫科大學博士生劉菁菁為論文的共同第一作者。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/199690

趙保兵教授團隊主要從事血液藥理學研究，專注造血發育調控及疾病致病機制研究，從中發掘和確證新藥物靶標，開展靶向先導化合物篩選。近年來在J Clin Invest、Leukemia、Haematologica和Advanced Science等期刊發表SCI論文30余篇。該課題組歡迎對表觀調控和癌癥研究感興趣的學生及博士后加入。

制版人：十一

參考文獻

1. Spivak, J.L., Myeloproliferative Neoplasms.New England Journal of Medicine, 2017. 376(22): 2168-2181.

2.Vainchenker, W. and R. Kralovics, Genetic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms.Blood,2017. 129(6): 667-679.

3.Luque Paz, D., R. Kralovics, and R.C. Skoda, Genetic basis and molecular profiling in myeloproliferative neoplasms.Blood, 2023. 141(16): 1909-1921.

4.Zhang S., et al., Thrombopoietin Receptor MPL in Hematopoiesis and Myeloproliferative Neoplasms: Physiological Roles and Pathogenic Mechanisms.Stem Cell Reviews and Reports,2026.https://doi.org/10.1007/s12015-026-11136-2.

5.Stivala, S., et al., Targeting compensatory MEK/ERK activation increases JAK inhibitor efficacy in myeloproliferative neoplasms.J Clin Invest, 2019. 129(4): 1596-1611.

6.Pandey, G., A.T. Kuykendall, and G.W. Reuther, JAK2 inhibitor persistence in MPN: uncovering a central role of ERK activation.Blood Cancer J, 2022. 12(1): 13.

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