Science丨持續(xù)激活的整合應激反應是多種認知障礙的共同致病機制

撰文｜雪月

整合應激反應（ integrated stress response,ISR）是一種進化上高度保守的信號通路，通過調控 eIF2α 的磷酸化狀態(tài)來控制蛋白質翻譯。在短期應激條件下， ISR 通過抑制整體蛋白合成并選擇性促進應激相關蛋白的表達，從而維持細胞穩(wěn)態(tài)。然而，在中樞神經系統(tǒng)中， ISR 不僅參與應激適應，還直接參與突觸可塑性和長期記憶的調控。既往研究已經表明， ISR 的激活會損害記憶形成，而其抑制則可增強記憶能力。

來自灣區(qū)研究所 Altos Labs 公司以及貝勒醫(yī)學院的Mauro Costa-Mattioli團隊在 Science 上發(fā)表題為 Harnessing viral strategies to reverse cognitive dysfunction through the integrated stress response 的文章。該研究表明，持續(xù)激活的整合應激反應（ISR）是多種認知障礙的共同致病機制，而利用病毒來源的DP71L抑制ISR可恢復甚至增強突觸可塑性和記憶功能。

為了明確持續(xù)性 ISR 激活與認知障礙之間的因果關系，作者利用一個來源于人類智力障礙患者的 PPP1R15B 突變（ R658C ）構建了小鼠模型。 PPP1R15B 是 eIF2α 去磷酸化復合物的重要組成部分，該突變削弱了其與 PP1 的結合能力，從而導致 eIF2α 持續(xù)磷酸化并引發(fā) ISR 長期激活。在該模型中，研究者觀察到腦內蛋白合成顯著下降，海馬長時程增強（ LTP ）受損，同時動物在長期記憶測試中表現(xiàn)出明顯缺陷。這些結果表明，PPP1R15B突變通過維持ISR活性，直接導致突觸功能和認知能力下降。

更為關鍵的是，通過遺傳手段阻斷 eIF2α 的磷酸化，研究者能夠完全恢復蛋白合成水平、突觸可塑性以及行為學表現(xiàn)。這一結果明確證明，認知缺陷并非突變引發(fā)的其他下游效應，而是持續(xù) ISR 激活的直接結果。此外，電生理記錄顯示該模型中特異性增強了抑制性突觸傳遞，而興奮性突觸輸入未發(fā)生顯著變化，提示 ISR 可能通過改變興奮 / 抑制平衡來影響神經網絡功能。

在分子層面，作者通過 ribosome profiling 系統(tǒng)分析了 ISR 長期激活對翻譯組的影響。結果顯示，ISR并非均一抑制所有mRNA翻譯，而是重塑翻譯效率分布。一方面， ATF4 等經典 ISR 下游靶基因翻譯顯著增強；另一方面，大量 mRNA 翻譯被抑制。值得注意的是，這種慢性ISR狀態(tài)并未誘導典型的負反饋因子PPP1R15A的表達，提示慢性ISR在調控機制上不同于急性應激反應。

基于對 PPP1R15B 致病變異的研究，作者進一步分析了其進化相關的病毒來源蛋白非洲豬瘟病毒編碼的小分子蛋白 DP71L 。 DP71L 僅由 PP1 結合域和 eIF2 結合域組成，是目前已知能夠抑制 ISR 的最小磷酸酶輔助因子。 該蛋白僅包含 PP1 結合和 eIF2 結合的核心結構域，但能夠高效招募 PP1 并促進 eIF2α 去磷酸化。實驗表明， DP71L 可以在多種應激條件下抑制 ISR ，表現(xiàn)為一種 “ 泛 ISR 抑制因子 ” 。

結構與功能分析進一步揭示， DP71L 相較于哺乳動物同源蛋白具有更高的 PP1 結合效率，這一優(yōu)勢主要來源于其連接區(qū)（ linker region ）所形成的額外分子相互作用。通過結構解析和突變實驗，作者證明該區(qū)域通過增強 PP1 結合穩(wěn)定性，從而提高 ISR 抑制效率。

在功能驗證方面， DP71L 在多個疾病模型中均表現(xiàn)出顯著的治療效果。在唐氏綜合征模型小鼠中， DP71L 恢復了受損的 LTP 和長期記憶；在阿爾茨海默病模型中， DP71L 同樣逆轉了認知缺陷；在衰老模型中， DP71L 不僅改善了物體識別記憶，還恢復了社會識別能力。這些結果表明，ISR異常激活可能是不同認知障礙的共同病理基礎，而其抑制具有跨疾病的治療潛力。

此外， DP71L 在正常小鼠中也表現(xiàn)出增強記憶的作用。在弱訓練條件下， DP71L 可以將原本短暫的記憶轉化為穩(wěn)定的長期記憶，同時增強突觸可塑性。這提示 ISR 不僅在疾病狀態(tài)中限制認知功能，在正常生理條件下也作為調控學習能力的重要限制因素。

總體而言，該研究提出了一個統(tǒng)一框架，即持續(xù)性ISR激活通過抑制蛋白合成和重塑翻譯譜，導致突觸功能障礙和認知缺陷。通過借鑒病毒進化形成的高效機制，DP71L能夠重新調節(jié)ISR狀態(tài)，從而恢復甚至增強神經系統(tǒng)的可塑性。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對認知障礙分子機制的理解，也為開發(fā)新型治療策略提供了重要思路。

science.org/doi/10.1126/science.aea8782

制版人： 十一

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