Genome Biol丨席瑞斌/馬詩洋團隊開發空間轉錄組共定位與互作分析框架SpaNiche

空間轉錄組技術（Spatial Transcriptomics, ST）能夠將基因表達映射到組織中的特定空間位置，從而為解析生物過程及疾病相關的空間結構提供了變革性的見解。在空間轉錄組領域，已有多種方法被開發用于識別空間結構域。然而，空間結構域在概念上不同于共定位模式，前者并未強調不同細胞類型之間的空間關系及其相互作用。因此，目前仍缺乏專門用于探索不同細胞類型空間共定位模式的分析方法。

現有少量解決方法主要依賴于非負矩陣分解、相關性分析以及多變量預測模型等方法。然而，這些方法往往存在一些不足，如：（1）忽略配體-受體信息的整合；（2）僅關注特定范圍/尺度內的共定位（例如Visium數據中的單個spot）；（3）只能捕捉組織切片的全局特征，不能準確識別組織微環境中的局部特征；（4）不兼容不同分辨率的空間轉錄組數據。

為了解決上述局限性，北京大學席瑞斌課題組與上海交通大學馬詩洋課題組深度合作，在Genome Biology雜志發表方法學論文SpaNiche: spatial niche analysis to explore colocalization patterns and cellular interactions in spatial transcriptomics data，一種基于圖正則化聯合非負矩陣分解的空間生態位分析計算框架SpaNiche。這里的生態位（niche）指由多種細胞共同構成的局部微環境，其中細胞之間存在復雜且動態的相互作用。該方法整合了細胞類型的空間分布信息與配體-受體互作強度，能夠從多個空間尺度系統性地解析不同細胞類型之間的共定位模式，加深對不同生理狀態下空間結構的理解。此外，SpaNiche還能夠推斷由共定位定義的局部微環境的分子特征。除了空間模式的識別外，SpaNiche還可用于解析生態型（ecotype），并實現對bulk轉錄組中生態型比例的去卷積，從而為其潛在的臨床應用提供計算支持。

具體而言，SpaNiche框架由一個核心計算模塊和四個下游分析模塊構成，分別為可視化、富集分析、配受體互作激活通路推斷以及生態型分析模塊（Fig. 1）。其中，核心計算模塊以平滑后的細胞類型豐度矩陣和配體-受體表達矩陣為輸入，進行圖正則化聯合非負矩陣分解（Fig. 1a）。該過程最終輸出三個矩陣：不同主題（topic）的空間分布矩陣W、不同空間視角下各細胞類型的主題權重矩陣H1、以及不同空間視角下各配體-受體對的主題權重矩陣H2（Fig. 1a）。

權重最高的基因可用于刻畫各主題的特征，從而賦予其潛在的生物學可解釋性。在此基礎上，可根據具體研究問題進一步開展富集分析（Fig. 1c）。同時，還可以推斷由于高表達配體-受體相互作用所激活的下游生物學通路（Fig. 1d）。不同于一般的富集通路，Fig. 1d所強調的是在配體-受體相互作用背景下特異性上調的通路，從而為細胞內信號轉導驅動的細胞響應提供功能性解釋。

針對多樣本空間轉錄組數據，該研究進一步提出了生態型（ecotype）分析方法（Fig. 1e）。這里的 “生態型”是指由多種細胞類型構成，并在樣本中表現出一定普適性的局部微環境。由于空間上的鄰近性，同一生態型內的細胞更可能發生細胞間相互作用。在腫瘤空間轉錄組數據中，該方法還可以提取生態型特征，并通過加權線性回歸估計bulk轉錄組數據中不同生態型的比例，進一步結合臨床表型開展關聯分析，從而為腫瘤發生發展、預后評估以及治療反應提供新的見解。

(Fig. 1 SpaNiche分析框架)

在后續基于模擬數據和實際淋巴結數據的基準分析中，在生態位的識別、生態位相關空間spot的定位準確性、生態位特異性配體-受體對的檢測三個方面，SpaNiche均優于其他對比方法。研究團隊進一步在結直腸癌、結直腸癌肝轉移、前列腺癌以及阿爾茨海默病早期大腦皮層中系統解析微環境生態型，表明了該方法在解析空間組織微環境的復雜共定位模式方面具有廣泛的適用性。

研究團隊提出了SpaNiche，這是一種融合多項算法創新的新型分析框架，旨在解決識別空間共定位模式及細胞間相互作用的挑戰。通過在模擬數據和真實ST數據上的系統評估，證明了SpaNiche相較于現有常用方法具有更優的性能。SpaNiche能夠在不同空間視角下識別多種細胞類型之間的共定位模式，并基于圖正則化聯合非負矩陣分解算法推斷潛在的配體-受體相互作用。本研究將生態型定義為在多個樣本中穩定存在，且涉及潛在細胞間相互作用的空間共定位模式。該定義進一步拓展了生態型的應用范圍，使其不僅局限于腫瘤學研究，也適用于其他多樣本ST數據集的分析。此外，SpaNiche還可用于估計bulk轉錄組數據中不同生態型的組成比例，從而實現空間共定位模式與臨床表型之間的關聯分析。

北京大學前沿交叉學科研究院黃思源博士（現于香港中文大學從事博士后研究）、碩士生冉清華、北京大學統計科學中心唐俊杰博士（現于卡耐基梅隆大學從事博士后研究）、北京大學數學科學學院王嘯辰博士為該論文共同第一作者。北京大學席瑞斌教授、上海交通大學馬詩洋副研究員為該論文的共同通訊作者。

原文鏈接： https://link.springer.com/article/10.1186/s13059-026-04069-z

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