Cell?Rep?Med丨揭示“胞內硬骨抑素”將成三陰性乳腺癌治療新靶點

三陰性乳腺癌（ TNBC ）是侵襲性最強的乳腺癌亞型。目前化療聯合免疫治療雖然作為 TNBC 的標準治療方案，但面臨著化療耐藥及高復發率的困境【1】。 盡管靶向 Trop-2 的抗體藥物偶聯物戈沙妥珠單抗（ SG ） 在 Trop-2 高表達的 TNBC 患者中 顯示 顯著 療效 ，但其在 Trop-2 低或陰性表達患者中獲益有限，以及存在 針對 Trop-2 的 獲得性耐藥 的 風險【2-3】。 因此，發掘一個能覆蓋更廣泛 TNBC 患者 的全新治療靶點，仍是當前亟待滿足的臨床需求 。

近年來有研究報道，編碼分泌型硬骨抑素的 mRNA 在 TNBC 患者中呈高比例表達， 并且敲除硬骨抑素 基因 會抑制 TNBC 生長， 提 示硬骨抑素可能在 TNBC 的進展中發揮 重要 作用【4-5】。然而， 當研究人員 使用硬骨抑素單抗對 TNBC 動物模型進行給藥時，并未觀察到其對原位腫瘤進展的有效抑制【6】。此后，關于硬骨抑素在 TNBC 中 的 功能研究便長期處于停滯狀 態，這一分泌蛋白在 TNBC 中的功能成為了未解之謎。

近日，香港浸會大學 羅守輝骨與關節疾病轉化醫學研究所張戈教授（ 靶點分子機制 體內 研究 ）、廣東省中醫院 乳腺病?？漆t院陳前軍教授（ TNBC 臨床樣本分析與 基于 PDX 模型 藥效評估 ）、香港中文大學醫學院張保亭教授（ 基于 硬骨抑素 適配體的 PROTAC 設計 與合成 ）、香港浸會大學中醫學院李芳菲教授 （靶點分子機制 體外 研究） 、香港中文大學醫學院馬元教授 （基于 硬骨抑素 適配體的 PROTAC 的 CDX 模型活性評價 ） 、江南大學附屬醫院袁鳳來教授 （ TNBC 臨床樣本分析） 、香港浸會大學 系統醫學與健康科學研究院歐洲科學院院士呂愛平教授 （ 靶點分子機制的 計算 生物學分析） 合作，在國際學術期刊Cell Reports Medicine在線發表題為Intracellular sclerostin promotes tumor progression and metastasis as a potential therapeutic target in triple-negative breast cancer的研究論文【7】。

這項來自兩個醫學中心（廣東省中醫院乳腺病專科醫院與江南大學附屬醫院）的臨床樣本庫的研究表明硬骨抑素蛋白表達陽性分布于60%的TNBC患者，并且硬骨抑素高表達與不良預后呈顯著正相關。團隊首先從基因學（全身系統性硬骨抑素蛋白敲除）和藥理學途徑（硬骨抑素單抗 （不能有效入胞） ）共同驗證了 分泌到 胞外的硬骨抑素蛋白并不影響 TNBC 進展。進一步地，團隊從基因學途徑和藥理學途徑（構建靶向降解胞內硬骨抑素蛋白的基于硬骨抑素適配體的 PROTAC ， Ap c101 ）在體內外 共同 驗證 了 胞內硬骨抑素促進了 TNBC 進展與轉移。 機制上，該研究揭示胞內硬骨抑素蛋白通過 與 C aprin 1 蛋白結合 ， 共同穩定 與腫瘤 細胞周期相關 的 mRNA 的穩定性，從而 參與 促進 TNBC 進展與轉移。 該研究論文首次揭示分泌型硬骨抑素蛋白在胞內促進 TNBC 進展的 未被認知的 重要功能， 刷新了認為分泌型蛋白 硬骨抑素只 在胞外發揮作用的傳統認知 ，也解釋了 硬骨抑素單抗 為何 未觀察到其對原位腫瘤進展的有效抑制 是由于單抗無法進入腫瘤細胞，也就無法抑制腫瘤細胞內的硬骨抑素蛋白。

尤為重要的是 , 團隊設計的基于硬骨抑素適配體的 PROTAC （ Apc101 ）在 TNBC 病人來源的動物模型中展現出顯著的腫瘤抑制作用。 團隊在后期的持續研究中也 進一步 發現 Apc101 發揮抑制三陰性乳腺癌的作用 并不依賴于 Trop2 的表達， 為 Trop2 低 / 陰性表達 以 及對 SG 耐藥的 TNBC 患者提供新的 潛在的 治療選擇。

香港浸會大學 羅守輝骨與關節疾病轉化醫學研究所 張戈教授、廣東省中醫院陳前軍教授、香港中文大學醫學院張保亭教授、香港浸會大學中醫學院李芳菲教授、香港中文大學醫學院馬元教授、江南大學附屬醫院袁鳳來教授、香港浸會大學 系統醫學與健康科學研究院歐洲科學院院士 呂愛平教授為 該 論文的共同通訊作者。香港中文大學醫學院博士后孫美恒博士、香港中文大學醫學院博士生羅航同學、香港浸會大學 羅守輝骨與關節疾病轉化醫學研究所 博士研究生喬雙英同學、陳澤豐同學、 香港浸會大學 系統醫學與健康科學研究院 楊新同學，及香港中文大學醫學院博士后江和文博士為 該 論文的共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102763

制版人：十一

參考文獻

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3. Coates JT, Sun S, Leshchiner I, Thimmiah N, Martin EE, McLoughlin D, Danysh BP, Slowik K, Jacobs RA, Rhrissorrakrai K, Utro F, Levovitz C, Denault E, Walmsley CS, Kambadakone A, Stone JR, Isakoff SJ, Parida L, Juric D, Getz G, Bardia A, Ellisen LW. Parallel Genomic Alterations of Antigen and Payload Targets Mediate Polyclonal Acquired Clinical Resistance to Sacituzumab Govitecan in Triple-Negative Breast Cancer.CancerDiscov.2021 Oct;11(10):2436-2445.

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5. Sun L, Zhang Y, Chen G, Ji Y, Ma Q, Qiao X, Wu S, Zhou L, Bu J, Zhu X, Zhang X, Jiang X, Liu C, Li X, Liu Y, Yang Y, Liu C. Targeting SOST using a small-molecule compound retards breast cancer bone metastasis.Mol Cancer.2022 Dec 29;21(1):228.

6. Hiraga T, Horibe K, Koide M, Yamashita T, Kobayashi Y. Sclerostin blockade promotes bone metastases of Wnt-responsive breast cancer cells.Cancer Sci.2023 Jun;114(6):2460-2470.

7. Sun M, Luo H, Qiao S, Chen Z, Jiang H, Yang X, Ding S, Tian Y, Wu Y, Wu P, Zhang Y, Tao X, Yu Y, Wang L, Tian J, Kang W, Ma D, He Y, Lu A, Yuan F, Ma Y, Li F, Zhang B, Chen Q, Zhang G. Intracellular sclerostin promotes tumor progression and metastasis as a potential therapeutic target in triple-negative breast cancer.Cell Rep Med. 2026 Apr 23 ;xx(x) :102763 .

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