JACS |?手性銥（III）納米顆粒：精準靶向腫瘤免疫檢查點

免疫檢查點抑制劑（ICIs）的發現為晚期癌癥治療帶來了革命性突破，然而現有ICIs的靶向準確性不足，導致其在多數實體瘤中的響應率有限。如何提高對免疫檢查點的精準靶向能力，是當前免疫治療面臨的重大挑戰。

近日， 南京大學王秀秀研究員、趙勁教授以及魏煒教授 研究團隊獨辟蹊徑，從“手性”這一生命基本屬性入手， 設計構建了一對金屬中心手性銥(III)納米顆粒，成功實現了對腫瘤免疫檢查點PD-L1的高精度靶向與免疫微環境重塑。 研究成果以Chirality-Driven Immune Checkpoint Modulation by Chiral Iridium(III) Nanoparticles為題 ， 近期發表在Journal of the American Chemical Society上，文章的第一作者是朱露博士。

這一策略的核心在于利用手性匹配原理。生物大分子本身具有手性，能夠對手性對映體進行選擇性識別。研究團隊將靶向PD-L1的小分子單元BMS-8引入設計，合成了一對手性銥(III)配合物單體（ Δ -IrBMS8 和 Λ -IrBMS8）。為了避免傳統納米載體帶來的負載效率不可控、機制不明確等問題，他們通過在配體中引入mPEG鏈，使單體直接自組裝形成了一對穩定的手性納米顆粒： Δ -IrBMS8-NPs 和 Λ -IrBMS8-NPs。這種設計巧妙地將小分子的精準靶向能力與納米顆粒的腫瘤富集效應相結合。

圖1. 手性銥(III)納米顆粒的設計、自組裝及其靶向免疫檢查點機制示意圖

研究結果顯示：這對手性納米顆粒表現出手性依賴的、截然不同的生物活性。其中， Δ 構型的納米顆粒（ Δ -IrBMS8-NPs）展現出了驚人的靶向能力，主要源于其立體結構與腫瘤細胞表面PD-L1蛋白的手性完美匹配， Δ -IrBMS8-NPs能夠對其進行立體選擇性識別與強力結合，腫瘤靶向效率相較于不含靶向單元的對照配合物分子提升了129倍。

這種精準的靶向進一步引發了強大的級聯免疫反應。在腫瘤細胞內， Δ -IrBMS8-NPs通過選擇性抑制PD-L1等多種蛋白誘導腫瘤細胞死亡，并同時激活樹突狀細胞（DCs）的細胞因子通路，促進其成熟與應激響應。活化的DCs與被阻斷的PD-L1通路協同作用，成功招募大量效應CD8+ T細胞浸潤腫瘤，重塑了免疫抑制的腫瘤微環境，并形成長期免疫記憶。相比之下， Λ 構型納米顆粒僅能引發微弱的免疫反應。蛋白質組學分析和分子模擬進一步從分子層面揭示了這種手性依賴活性的內在機制。

該研究將納米尺度的金屬中心手性應用于免疫檢查點的精準靶向，揭示了Δ構型在增強抗腫瘤免疫應答中的關鍵作用。這項工作不僅為克服當前免疫療法靶向性不足的瓶頸提供了創新思路，也開辟了利用金屬配合物手性設計下一代高效、精準免疫調節劑的新途徑。、基于金屬中心手性的精準免疫調控策略有望為癌癥治療帶來新的突破。

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.6c00020

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