Cell?|?The E3-ome：人類E3泛素連接酶全景圖譜的系統性解析

撰文|水王星

E3泛素連接酶 作為泛素化系統的核心執行者，負責特異性識別靶蛋白并介導其泛素化修飾，進而調控細胞內蛋白降解、信號傳導、細胞周期調控等一系列關鍵生理過程。其功能異常會直接導致靶蛋白穩態失衡，與癌癥、免疫紊亂、神經退行性疾病等多種重大疾病的發生發展密切相關。然而，長期以來，學界對E3連接酶的注釋存在命名混亂、結構域分類模糊、成員遺漏等問題，缺乏統一、系統的全景式資源整合，嚴重制約了泛素化領域的基礎研究與轉化應用進展。

近日， 澳大利亞墨爾本大學的Rebecca Feltham和Ngee KiatChua團隊 在 Cell 期刊發表題為 The E3-ome gene-centric compendium reveals the human E3 ligase landscape 的 文章 。該研究以“ 基因為核心 ”，通過多學科交叉手段， 首次構建了系統、統一的人類E3-ome（E3泛素連接酶全景目錄），全面整合了E3連接酶的結構特征、功能注釋、表達譜及調控網絡等多維度信息，為泛素化領域研究提供了標準化的基礎性核心資源。

研究團隊通過系統的文獻挖掘、高通量實驗驗證及多維度生物信息學分析，最終整理出672個人類E3泛素連接酶，涵蓋RING、dRING、HECT、RBR等所有主要催化結構域類型，其中RING家族成員占比最高，約占總數的70%。同時，研究明確了Cullin-RING連接酶（CRLs）等關鍵家族的組成多樣性，鑒定出多個CRLs家族的新成員。與以往零散的研究相比，該E3-ome不僅更新了大量E3成員的注釋信息，還糾正了部分結構域的錯誤標注， 填補了此前E3連接酶家族分類與注釋的多項研究空白 。

基于構建的E3-ome，研究團隊進一步開展了多維度系統分析：在細胞定位層面，通過免疫熒光成像等技術，將272個E3蛋白精準定位到17個細胞區室，發現其在細胞質、細胞核、內質網、線粒體等區域的分布存在顯著差異，其中約60%的E3蛋白定位于細胞質，同時挖掘出多個未被報道的E3蛋白亞細胞定位特征，為解析其功能提供了重要線索；在組織與細胞表達層面，結合GTEx和Tabula Sapiens等公共數據集，系統揭示了E3基因在31種人體組織、38種細胞類型中的差異表達模式，發現多個E3蛋白具有嚴格的組織或細胞特異性表達特征，暗示其在特定組織或細胞中的功能特異性。

結構分析方面，研究團隊利用AlphaFold2進行全基因組范圍的E3蛋白結構預測，結合DALI結構比對技術，構建了RING及相關結構域的系統發育樹，清晰劃分了功能相關的E3蛋白聚類，成功解決了部分E3連接酶的注釋沖突問題，同時發現了多個具有功能趨同性的E3成員。此外，研究還重點探討了E3-ome在 靶向蛋白降解（如PROTACs、分子膠） 領域的應用潛力，篩選出多個具有藥物開發價值的E3靶點，為相關疾病的靶向治療藥物研發提供了新的方向和思路。

該研究的核心價值在于，解決了長期以來E3泛素連接酶注釋混亂、資源分散的難題，建立了統一的人類E3泛素連接酶注釋標準，整合了結構、表達、功能等多維度的實驗與分析數據，形成了可公開訪問的標準化資源庫。這一成果為后續E3連接酶的功能研究、疾病關聯分析及靶向藥物研發提供了全面、可靠的基礎支撐，將推動泛素化系統研究進入更系統、精準的新階段，具有重要的科學意義與轉化價值。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.029

制版人： 十一

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