別再“一刀切了”，EGFR共突變治療已經進入“按圖索驥”時代

【導讀】 從IPASS到FLAURA，EGFR突變晚期非小細胞肺癌的靶向治療已走過二十余年歷程。然而，EGFR突變患者伴有不同類型的共突變，其中TP53共突變占比近半，成為制約靶向單藥療效的關鍵瓶頸。2026年，TOP研究與ACROSS 2研究相繼取得突破，為這一高危人群的精準治療提供了高級別循證依據。

從2004年IPASS研究確立EGFR-TKI在EGFR突變晚期非小細胞肺癌中的一線治療地位，到FLAURA研究將三代EGFR-TKI推向標準治療，肺癌靶向治療在過去二十年中經歷了跨越式發展。然而，在精準醫學的縱深推進中，我們越來越清晰地認識到：EGFR突變并非一個同質化的整體。高達92.9%的EGFR突變患者攜帶不同類型的共突變，其中以TP53為代表的抑癌基因共突變最為常見，真實世界發生率高達40%～68%。這類共突變腫瘤侵襲性強、進展更快，即便接受標準的三代EGFR-TKI單藥治療，臨床獲益仍遠未達預期，成為制約靶向治療療效的關鍵瓶頸。

正是在這一臨床痛點的驅動下，近期兩項具有里程碑意義的III期臨床研究——ACROSS 2研究和TOP研究——相繼取得突破性進展，為EGFR共突變人群的精準治療提供了高級別循證依據。值此之際，筆者結合自身臨床實踐與最新研究數據，圍繞兩項研究的核心發現進行深度解讀，并就未來方向提出幾點思考。

臨床之惑：EGFR共突變的治療困境

EGFR突變在亞洲肺腺癌患者中的發生率高達40%～60%，三代EGFR-TKI一線治療可使中位PFS達到18～20個月。然而，隨著二代測序技術的普及，我們逐漸發現，僅關注EGFR單一驅動基因已經遠遠不夠。TP53共突變是EGFR突變NSCLC中最普遍的現象，多項回顧性研究表明其與EGFR-TKI療效降低及不良預后顯著相關：攜帶EGFR-TP53共突變的患者較TP53野生型患者往往表現出更短的PFS和OS、更低的客觀緩解率，以及更高的耐藥風險和更具侵襲性的生物學行為（如小細胞肺癌轉化）。在FLAURA研究的亞組分析中，TP53共突變患者接受奧希替尼單藥治療的mPFS約為11～14個月，顯著低于整體人群的18.9個月。

面對這一困境，“靶向+化療”的聯合策略成為破局的重要方向。FLAURA2研究已在整體人群中證實奧希替尼聯合化療可顯著延長mPFS（研究者評估mPFS 25.4個月 vs 16.7個月，HR=0.62），其預設亞組分析也提示EGFR-TP53共突變患者可能從中獲益。但問題在于：聯合化療帶來的毒性負擔不容忽視——FLAURA2聯合組≥3級不良事件發生率高達64%，其中血液學毒性最為突出——而部分低風險患者單藥治療即可獲得長期獲益。因此，精準識別真正需要強化治療的人群，而非對所有EGFR突變患者“一刀切”地實施聯合治療，成為臨床亟待回答的核心命題。

重磅突破：TOP研究與ACROSS 2研究的核心發現

TOP研究：首次前瞻性驗證“靶化聯合”在EGFR-TP53共突變人群中的顯著價值

2026年歐洲肺癌大會（ELCC）上，由中山大學腫瘤防治中心張力教授牽頭開展的TOP III期臨床研究公布了令人振奮的結果：奧希替尼聯合培美曲塞和鉑類化療用于EGFR-TP53共突變晚期NSCLC患者的一線治療，中位PFS達到34.0個月，較奧希替尼單藥組的15.6個月延長了18.4個月，疾病進展或死亡風險降低56%（HR=0.44，95%CI 0.32～0.60，p<0.001）。所有預設亞組的獲益趨勢保持一致，包括伴腦轉移或L858R突變的亞組。盡管OS數據尚未成熟（成熟度30.6%），但聯合化療組已顯示出OS獲益趨勢（HR=0.57）。

數據的臨床校準：需特別指出，TOP研究中單藥組PFS達15.6個月，較FLAURA研究中TP53共突變亞組的11～14個月略優，提示研究入組人群的基線狀態可能經過了嚴格篩選（如排除了PS評分較差或活動性腦轉移未控的患者）。因此，34.0個月的突破性數據固然令人振奮，但在真實世界臨床實踐中，受限于患者體能狀態、合并癥及治療依從性的差異，實際獲益幅度可能有所折減。臨床醫生在引用該數據與患者溝通時，應避免過度拔高預期。

核心價值：TOP研究是全球首個在前瞻性III期研究中專門聚焦EGFR-TP53共突變人群的臨床試驗，填補了該領域前瞻性循證證據的空白。正如張力教授所言，

“EGFR-TP53共突變是晚期NSCLC中的高危亞型，此類患者即便接受了標準的三代EGFR-TKI治療，其臨床獲益仍未達預期”。

TOP研究以前瞻性設計驗證了“靶向+化療”在這一高危人群中的顯著優勢，為精準分層治療提供了強有力的循證依據。

ACROSS 2研究：以生物標志物驅動的精細化分層，終結“一刀切”

幾乎與TOP研究同期，中國醫學科學院腫瘤醫院王潔教授團隊牽頭開展的ACROSS 2研究正式發表于國際頂尖腫瘤學期刊《CA: A Cancer Journal for Clinicians》（IF 232.4），為EGFR共突變NSCLC的精準治療樹立了全新標桿。

ACROSS 2研究是首個基于生物標志物篩選進行分層治療的前瞻性III期臨床研究，共入組126例伴有EGFR敏感突變及抑癌基因（包括TP53、RB1、APC、PTEN等）共突變的晚期NSCLC患者，隨機接受阿美替尼聯合卡鉑-培美曲塞或阿美替尼單藥治療。研究結果顯示：聯合治療組中位PFS達19.8個月，較單藥組的16.5個月顯著延長，疾病進展或死亡風險降低42%（HR=0.58）。

更為重要的是，研究通過精準分層揭示了差異化獲益的精細圖譜：

• TP53突變患者是聯合治療的核心獲益人群（HR=0.55），且僅攜帶TP53突變（無其他TSG共突變）的患者獲益更為顯著（HR=0.50）；

• 然而，同時存在TP53和RB1共突變的患者（n=20），聯合化療未顯示出明確的PFS獲益。需要審慎強調的是，該亞組樣本量較小（僅20例），統計學效能有限，目前尚不能據此完全否定化療在該特殊亞群中的價值。但這一信號具有重要的提示意義：TP53/RB1雙突變腫瘤的生物學行為更接近小細胞肺癌轉化前狀態，其對傳統化療的響應模式可能不同于單純TP53突變，未來需探索靶向聯合抗血管生成藥物或新型ADC藥物的可能路徑，而非簡單疊加化療；

• 在19外顯子缺失突變患者中，聯合治療獲益尤為突出（聯合組中位PFS尚未達到，單藥組16.3個月，HR=0.46）。

王潔教授團隊自2018年起便基于腫瘤異質性，提出“精細化分層診治”新理念，ACROSS 2研究正是這一理念從概念走向驗證的典范。該研究的核心創新在于：通過前瞻性的分子分診流程，明確哪些患者需要聯合治療、哪些患者可能從單藥治療中充分獲益——在確保療效的同時減少不必要的化療暴露，真正實現了“有所為、有所不為”的精準醫療。值得稱道的是，該研究入組速度之快，也反映了中國肺癌醫生對這一臨床痛點的高度共識與強大的臨床研究執行力。

里程碑背后的深層意義與臨床落地考量

回顧兩項研究的整體脈絡，筆者提煉出以下三方面的重要啟示：

其一，EGFR共突變治療正式邁入“精準分層”新時代。 過去我們談論EGFR突變，往往聚焦于19Del與L858R的區分；而TOP研究和ACROSS 2研究告訴我們，共突變譜系是決定治療策略的又一關鍵維度。TP53共突變患者占EGFR突變人群的近半數，是一個不可忽視的巨大臨床需求群體。兩項研究分別以奧希替尼和阿美替尼聯合化療，在不同的人群中驗證了“靶化聯合”策略的有效性——TOP研究聚焦于TP53單一共突變，ACROSS 2研究則納入了更廣泛的TSG共突變譜系并進行精細分層。兩者相得益彰，共同夯實了這一策略的循證基礎。

其二，“靶向+化療”從整體人群推薦走向精準人群推薦。 FLAURA2研究確立了聯合治療在整體EGFR突變人群中的價值，但隨之而來的問題是：是否所有患者都需要接受聯合治療？ACROSS 2研究給出了更為精細的回答——TP53共突變患者是強化治療的核心獲益人群，而對于TP53/RB1雙突變患者，現有證據尚不充分，需謹慎解讀并探索其他治療路徑。這一發現推動我們從一個“要不要聯合”的簡單二分法，走向“哪些亞群應該聯合、哪些亞群可以單藥、哪些亞群需要另辟蹊徑”的精準決策模式。

其三，NGS檢測的臨床價值從“可選”走向“必須”——但可及性仍是最大瓶頸。 無論是TOP研究還是ACROSS 2研究，其研究設計的核心前提都是全面的NGS檢測以明確共突變狀態。研究提示我們，僅檢測EGFR突變本身已不足以指導臨床決策——了解患者是否伴有TP53等抑癌基因共突變，對于制定個體化一線治療方案至關重要。然而現實困境在于：經濟欠發達地區仍普遍使用ARMS-PCR法檢測單基因，大Panel NGS的可及性和醫保覆蓋嚴重不足。沒有NGS的普及，一切分層治療策略都將是空中樓閣。2026版CSCO非小細胞肺癌診療指南已將“阿美替尼聯合化療”作為新增聯合方案給予關注與初步推薦，這標志著共突變分層治療正在從研究證據走向臨床實踐。但要實現真正落地，推動包含TP53、RB1等關鍵基因的大Panel檢測納入醫保覆蓋，是當前最為緊迫的工作之一。

毒性管理：不可回避的臨床現實

在聚焦療效突破的同時，必須正視聯合化療帶來的毒性管理挑戰。TOP研究采用四藥聯合方案（奧希替尼+培美曲塞+鉑類+培美曲塞維持），其血液學毒性發生率及嚴重程度均高于ACROSS 2方案和FLAURA2方案。FLAURA2研究中聯合組≥3級不良事件發生率已達64%，TOP研究的完整安全性數據雖尚未正式發表，但從會議披露信息來看，骨髓抑制是需要重點關注的毒性信號。

在臨床實踐中，以下幾點值得特別關注：

• 人群篩選至關重要。 對于年齡≥75歲、PS評分≥2、合并中度以上腎功能不全或嚴重骨髓儲備功能減退的患者，ACROSS 2模式（阿美替尼聯合卡鉑/培美曲塞，毒性譜相對溫和）可能是更優選擇，而TOP研究的四藥聯合方案應謹慎應用；

• 化療周期的“適可而止”。 TOP研究中鉑類為4周期，后續以培美曲塞聯合奧希替尼維持。臨床上切忌為了追求PFS數值而無限延長維持化療周期，應動態評估患者的耐受性，避免骨髓功能不可逆損傷；

• 支持治療的全程介入。 預防性使用G-CSF、定期監測血常規及腎功能、及時處理化療相關不良反應，是保障聯合方案安全實施的基本前提。

延伸與展望：從“聯合化療”到“多維整合”

站在2026年這一關鍵節點，我們對EGFR共突變領域的前景保持審慎樂觀，但也必須正視當前仍存在的諸多挑戰與未解之謎。

第一，共突變譜系的精細化分層仍有大量工作要做。 ACROSS 2研究的亞組分析已經揭示，不同TSG組合（如TP53單獨突變 vs TP53/RB1雙突變）對聯合治療的響應存在顯著差異。這提示我們：“共突變”并非一個同質的概念，未來需要更大樣本量的研究，結合多組學數據，深入解析不同共突變組合的生物學本質及其對治療策略的差異化影響。除TP53外，其他共突變基因（如PIK3CA、PTEN、APC等）的預后價值和治療指導意義也亟需進一步探索。

第二，聯合治療的最優模式有待持續優化。 當前的“靶向+化療”模式雖然取得了顯著的PFS獲益，但化療相關毒性仍然是制約患者長期依從性和生活質量的現實問題。未來，我們期待探索更多“去化療”或“減化療”的聯合策略。例如，靶向聯合抗血管生成藥物（如阿美替尼聯合安羅替尼）、靶向聯合抗體藥物偶聯物等新型組合，有望在保證療效的同時進一步降低毒性負擔。

第三，關于靶向聯合免疫的學術禁區——必須明確警示。 近期有研究探索免疫檢查點抑制劑聯合化療在三代EGFR-TKI耐藥后人群中的應用，取得了一定進展。但必須嚴厲指出：在EGFR敏感突變（含共突變）的一線治療中，將PD-1/PD-L1抑制劑與EGFR-TKI聯合使用，已被多項研究（如TATTON、CAURAL、KEYNOTE-789等）證實會顯著增加間質性肺炎的發生風險，且并未帶來生存獲益。靶向聯合免疫在EGFR突變一線治療中目前仍是臨床禁區，除非有極其嚴格的安全性監測方案和新型低毒藥物問世，否則不應在臨床實踐中貿然嘗試。這是對患者安全負責的底線思維。

第四，耐藥機制與后續治療策略的匹配。 TOP研究和ACROSS 2研究聚焦一線治療，但共突變患者在接受聯合治療后，其耐藥譜系是否與單藥治療存在差異？TP53突變是否會影響耐藥后的克隆演化路徑？在耐藥后的二線治療中，如何根據共突變狀態選擇最優方案？目前，amivantamab聯合lazertinib（針對EGFR/MET雙靶點）、savolitinib聯合奧希替尼（針對MET擴增）、ivonescimab（依沃西單抗，PD-1/VEGF雙特異性抗體）等新型策略已在積極探索中，但針對TP53共突變耐藥人群的專屬后線方案仍有待開發。

第五，從“基線靜態共突變”到“縱向動態監測”。 我們在臨床實踐中觀察到，部分基線TP53野生型患者在奧希替尼單藥治療耐藥后，會出現TP53突變克隆的富集。這意味著共突變狀態并非一成不變。未來，基于ctDNA的動態監測有望實現治療過程中的實時分子分型調整，推動適應性治療策略的發展——即在基線共突變患者中實施強化一線治療，待疾病得到充分控制后探索降階梯維持的可能；或在單藥治療過程中，根據ctDNA中TP53等共突變信號的出現或清除情況，及時升級或調整治療策略。

第六，加快針對TP53通路的新型藥物研發。 34.0個月的PFS固然令人鼓舞，但我們需清醒認識到：這部分高危患者一旦發生耐藥，后續治療極為棘手，小細胞肺癌轉化的風險尤高。在慶祝PFS延長的同時，我們必須加快針對TP53功能缺失的合成致死策略（如WEE1抑制劑、ATR抑制劑、POLQ抑制劑等）以及靶向p53突變蛋白功能恢復的新型小分子藥物的臨床研發，為耐藥后的二線及后線治療儲備彈藥。

結語

回望過去二十年，肺癌精準治療走過了一條從“粗放分類”到“精細分型”的漫長道路。TOP研究與ACROSS 2研究的突破，不僅為EGFR共突變人群帶來了切實的生存獲益，更標志著肺癌精準醫學邁入了一個新的階段——從“靶向一個基因”走向“整合一個圖譜”。

作為臨床醫生，我們應當以更開放的姿態擁抱NGS技術，以更精準的眼光審視每一位患者的基因組圖景，以更務實的態度權衡聯合治療的獲益與風險，以更敬畏的心態尊重臨床研究的邊界與局限。唯有如此，我們才能真正兌現精準醫學對每一位肺癌患者許下的承諾——在正確的時間，為正確的患者，選擇正確的治療。

文中觀點僅代表個人立場，供交流參考

來源：腫瘤筆記

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