【里程碑】全球首款5個月抗VEGF眼藥憑什么出圈？

近日，再生元制藥（Regeneron Pharmaceuticals, Inc.，下稱“再生元”）宣布，阿柏西普8mg（Eylea HD）獲得FDA批準延長給藥間隔至每5個月1次（每20周1次），覆蓋的適應癥為濕性年齡相關性黃斑變性（wAMD）和糖尿病性黃斑水腫（DME）。這兩類患者可以在成功完成一年初始治療后延長給藥間隔。此次批準后，該產(chǎn)品成為了第一個給藥間隔可達到每5個月1次的眼科抗VEGF療法。

01

融合蛋白，促成更長眼內(nèi)半衰期

阿柏西普是一種重組融合蛋白，由人血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體1和2的胞外結(jié)構(gòu)域與人IgG1的Fc結(jié)構(gòu)域融合而成。這一結(jié)構(gòu)與傳統(tǒng)的單抗類藥物有著本質(zhì)區(qū)別。

首先，在靶點覆蓋范圍上，阿柏西普作為VEGF受體-Fc融合蛋白，能夠與VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子（PlGF）等多種配體結(jié)合，而第一代抗VEGF藥物雷珠單抗主要靶向VEGF-A。這種更廣泛的靶點覆蓋，理論上能夠?qū)崿F(xiàn)更全面的病理性血管生成抑制。

其次，在親和力上，阿柏西普與VEGF-A的結(jié)合親和力（Kd約為0.5pM）顯著高于雷珠單抗（Kd約為19pM）和貝伐珠單抗（Kd約為58pM）。高親和力意味著更少的藥物分子可以實現(xiàn)同等甚至更強的生物學效應。

更為關鍵的是，F(xiàn)c融合蛋白結(jié)構(gòu)賦予了阿柏西普更長的眼內(nèi)半衰期。根據(jù)文獻報道，阿柏西普在玻璃體腔內(nèi)的半衰期約為9-10天，顯著長于雷珠單抗的約3天。這正是阿柏西普從上市之初就能實現(xiàn)每2個月給藥一次，而雷珠單抗需要每月給藥的分子基礎。

阿柏西普8mg的研發(fā)思路更為直接——在保持原有分子結(jié)構(gòu)不變的前提下，將藥物濃度從40mg/ml提升至114.3mg/ml，單次注射劑量從2mg增至8mg。通過4倍摩爾劑量的提升，進一步延長藥物在眼內(nèi)的有效作用時間，從而支持更長的給藥間隔。

02

96周數(shù)據(jù)驗證長效給藥安全有效性

此次FDA批準延長給藥間隔至5個月，主要基于兩項全球性III期臨床試驗——PULSAR（wAMD）和PHOTON（DME）的96周數(shù)據(jù)。

PULSAR研究納入1009例初治wAMD患者，隨機分為三組：阿柏西普8mg每12周組、阿柏西普8mg每16周組，以及阿柏西普2mg每8周組。所有患者均先接受3次初始每月負荷劑量治療。

關鍵的設計特點是：自第52周起，8mg組患者的給藥間隔可根據(jù)預設的劑量調(diào)整標準進行延長，最大可達每24周（6個月）一次。這使研究者能夠探索在個體化治療策略下，患者究竟能將注射間隔拉多長。

96周數(shù)據(jù)顯示，在最佳矯正視力（BCVA）改善方面，8mg組與2mg組相當。8q12組、8q16組和2q8組從基線的BCVA平均變化分別為+5.6、+5.5和+6.6個字母，8mg組與2mg組的差異達到了預設的非劣效性標準。

這意味著，在接受更少注射次數(shù)的前提下，8mg組患者的視力獲益并未打折扣。

在解剖學改善方面，8mg組顯示出更優(yōu)的積液清除效果。第16周時（即完成3次負荷劑量后），8mg組實現(xiàn)視網(wǎng)膜中心凹無積液的患者比例為63%，顯著優(yōu)于2mg組的52%。這是一個值得注意的信號——在負荷劑量階段，更高劑量的藥物在抑制血管滲漏方面起效更快。

PULSAR研究的96周數(shù)據(jù)顯示了給藥間隔延長的可行性。

在8q16組（隨機分配至每16周組）完成96周治療的患者中，78%的患者最終給藥間隔≥16周，53%的患者達到≥20周，31%的患者達到24周。

在DME適應癥的PHOTON研究中，72%的患者在96周時達到≥16周給藥間隔，44%達到≥20周。

PULSAR 研究中的療效結(jié)果

從注射次數(shù)看，96周期間，8q16組患者平均僅接受8.2次注射，而2q8組患者平均接受12.8次注射。這意味著在2年的治療周期中，8mg方案減少了約36%的注射次數(shù)。

兩項研究中，阿柏西普8mg的安全性特征與2mg版本一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號。眼部不良事件發(fā)生率在各治療組間相似。

03

間隔延長，專利懸崖前的戰(zhàn)略防御

阿柏西普2mg（Eylea）是再生元和拜耳的王牌產(chǎn)品。2022年，Eylea全球銷售額達96.47億美元，位列全球暢銷藥第10名。其中美國市場貢獻62.65億美元，美國以外市場貢獻33.83億美元。

然而，Eylea的核心活性成分專利已在多個國家和地區(qū)到期。2020年，中國關鍵活性成分專利到期；其他國家和地區(qū)的專利保護也相繼面臨到期。據(jù)藥智數(shù)據(jù)，全球已有超過10個阿柏西普生物類似藥處于臨床III期及以上階段，齊魯制藥的類似藥已于2022年提交注冊申請。

面對生物類似藥的競爭，原研企業(yè)的應對策略無非三條：擴大適應癥、延長專利保護期、推出迭代產(chǎn)品。阿柏西普8mg正是第三條路徑的核心載體。

阿柏西普8mg的商業(yè)邏輯可以拆解為三個層面。

第一，延長給藥間隔本身就是一種差異化壁壘。在眼科抗VEGF領域，給藥頻次是影響患者選擇的關鍵因素。能夠?qū)崿F(xiàn)5個月間隔的阿柏西普8mg，在便利性上已與每月或每2個月注射的競品拉開明顯差距。這種便利性優(yōu)勢有助于在生物類似藥涌入市場時，維持原研產(chǎn)品的溢價能力和處方偏好。

第二，“劑型升級”策略延長產(chǎn)品生命周期。從2mg到8mg實際上是一種“劑量升級”策略。這種策略下，新規(guī)格的審批路徑相對順暢（基于已有安全性和有效性數(shù)據(jù)），同時能夠通過新的專利（如制劑專利、使用方法專利）延長市場獨占期。這與制藥行業(yè)常見的緩釋制劑迭代策略有類似之處。

第三，個體化給藥方案能夠強化醫(yī)生和患者黏性。PULSAR研究中采用的劑量調(diào)整方案，允許醫(yī)生根據(jù)患者的疾病活動度個體化地延長或縮短給藥間隔。這種“治療-評估-調(diào)整”的模式與臨床實踐中廣泛采用的治療并延長（Treat and Extend）策略高度契合。一旦醫(yī)生和患者適應了這種個體化方案，切換到其他產(chǎn)品的轉(zhuǎn)換成本就會顯著提高。

不過，在眼科抗VEGF領域，阿柏西普并非唯一的“延長給藥間隔”選手。羅氏/諾華的faricimab（Vabysmo）是一款靶向VEGF-A和Ang-2的雙特異性抗體，已于2022年獲批，可實現(xiàn)每4個月給藥一次。2024年，faricimab的全球銷售額已超過30億美元，增長勢頭強勁。

而阿柏西普8mg的優(yōu)勢在于：分子機制更成熟（融合蛋白技術已應用超過10年），安全性數(shù)據(jù)更充分（全球超過8500萬支注射經(jīng)驗），且給藥間隔向半年邁進。不過，faricimab也在推進更長的給藥間隔研究，雙方的“間隔競賽”仍在繼續(xù)。

此外，阿柏西普8mg（艾力雅?8mg）已于2025年5月在中國獲批上市，用于治療nAMD，初始3個月每月注射一次，隨后可延長至每4個月一次。但此次FDA批準的5個月方案尚未在中國獲批。考慮到中國市場的醫(yī)保支付壓力大、患者依從性問題突出、生物類似藥競爭激烈等因素，5個月間隔方案在中國的落地速度和定價策略，將直接影響阿柏西普在中國市場的生命周期。

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