PNAS丨閻言團隊揭示脂肪體通過Nplp2-Wnt5信號軸調控遠端腫瘤生長

流行病學研究表明，僅次于吸煙和紫外線照射，肥胖是多種癌癥發生的第三大風險因子【1】。目前，個體代謝狀態如何影響腫瘤發生發展進程的分子機制尚不明確。

近日，來自香港科技大學生命科學系的閻言教授團隊在PNAS上發表了題為Lipid metabolism in adipocytes modulates tumor growth at a distance through Nplp2-mediated Wnt5 signal的文章【2】。該研究以果蠅為模式生物，通過經典遺傳學篩選的手段，揭示了脂肪體中的甘油三酯（TAG）代謝通過影響Nplp2脂蛋白和Wnt5信號分子的分泌調節遠端腫瘤生長的分子機制，為理解個體代謝狀態如何影響腫瘤發展進程提供了新的視角。

作為經典的模式動物，果蠅生命周期短，有豐富的遺傳學工具可以進行多器官基因操控和大規模遺傳學篩選。果蠅中還具有多套成熟穩定的腫瘤模型，另外，果蠅的基本代謝通路和哺乳動物高度保守，具有調節代謝的中心器官脂肪體，功能上類似于哺乳動物的肝和脂肪組織。

作者首先分析了荷瘤果蠅中的脂肪體蛋白組變化，并對發生顯著變化的蛋白進行了遺傳學RNAi篩選，發現在脂肪體中敲低TAG合成通路中的關鍵蛋白Mino（人類GPAT1同源蛋白）時，遠端腫瘤生長被顯著抑制。研究團隊進一步對脂代謝相關基因進行了RNAi篩選，發現多種手段阻止TAG的合成或增強其分解都能夠顯著抑制腫瘤生長。這表明，脂肪細胞的脂代謝狀態直接影響腫瘤的生長。研究團隊進一步發現，在脂肪體中干預脂代謝的上游胰島素信號通路，同樣能顯著影響遠端腫瘤的生長進程。

考慮到胰島素通路和TAG代謝與能量供應密切相關，作者對文中出現的腫瘤生長抑制表型是否由能量供應不足引起進行了探討。然而，在干預脂肪體胰島素信號或者TAG代謝出現遠端腫瘤生長抑制的表型時，血液中的游離脂質（包括游離脂肪酸、甘油二酯和TAG）并沒有減少，全身的糖類和氨基酸也未明顯減少，甚至有些成分的水平上升，說明腫瘤生長處于富能量供應的環境中。那么，脂肪體中的胰島素信號水平以及TAG代謝狀態是如何具體影響腫瘤生長的呢？

作者推測，脂肪體中的胰島素信號水平和TAG代謝狀態可能是通過影響某些分泌蛋白來調節腫瘤生長，因此作者在脂肪體中進行了所有分泌蛋白的RNAi篩選，并發現了一個在脂肪體中敲低后顯著抑制腫瘤生長的基因Neuropeptide-like precursor 2（Nplp2）及細胞因子Wnt5。Nplp2近期被發現其具有脂蛋白的特性(3), 通過結構預測及其與脂質的結合偏好，Nplp2極可能是ApoC家族的同源基因。在脂肪體中干預TAG代謝會影響到Nplp2顆粒的組裝。作者進一步發現Nplp2與幫助Wnt信號分子分泌的Wntless共定位。在血液中，Nplp2和Wnt5共存于同一群高密度脂蛋白顆粒中。在脂肪體中干預TAG代謝或敲低Nplp2都會減少Wnt5從脂肪細胞向血液中的分泌，而遠端腫瘤對Wnt5提供的生長信號具有高度的依賴性。

綜上所述，本研究揭示了脂肪體代謝狀態可以通過影響特定的載脂蛋白和細胞因子的分泌調控遠端腫瘤的新機制，展示了經典模式果蠅做為研究個體代謝狀態和腫瘤風險的模型的可行性和優越性。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2601991123

制版人： 十一

參考文獻

1. Islami, F., Marlow, E.C., Thomson, B., McCullough, M.L., Rumgay, H., Gapstur, S.M., Patel, A. V., Soerjomataram, I., and Jemal, A. (2024). Proportion and number of cancer cases and deaths attributable to potentially modifiable risk factors in the United States, 2019.CA Cancer J Clin.2024 Sep-Oct;74(5):405-432.

2. Chen Yang, Yang Yang, Zheng Liu, Xinpeng Bai, Xiaohui Ma, Jihong Tang, Rui Huang, Yuanyuan Liao, Yang Liu, Lu Wen, Min Liu, Alan Jian Zhu, Cong Yu, Yusong Guo, Jiguang Wang, Xiang David Li, Toyotaka Ishibashi, Yan Yan, Lipid metabolism in adipocytes modulates tumor growth at a distance through Nplp2-mediated Wnt5 signal,PNAS.

3. S. Rommelaere, J. P. Boquete, J. Piton, S. Kondo, B. Lemaitre, The Exchangeable Apolipoprotein Nplp2 Sustains Lipid Flow and Heat Acclimation in Drosophila.Cell Rep27, 886-899 (2019).

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！