Cancer Cell | 深度解析乳腺癌腦轉(zhuǎn)移免疫微環(huán)境，發(fā)現(xiàn)全新預(yù)后與治療靶點(diǎn)

近日，一項(xiàng)針對(duì)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移（Breast Cancer Brain Metastases, BCBM）免疫微環(huán)境的大規(guī)模多組學(xué)研究成果在國(guó)際知名期刊《Cancer Cell》發(fā)表。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)156例BCBM樣本進(jìn)行深度分析，首次系統(tǒng)性描繪了其復(fù)雜的免疫細(xì)胞圖譜，并鑒定出兩種能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)患者長(zhǎng)期生存的、獨(dú)特的免疫微環(huán)境特征。這一發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)針對(duì)這一致命并發(fā)癥的精準(zhǔn)免疫治療策略提供了關(guān)鍵的科學(xué)依據(jù)和新型生物標(biāo)志物。

圖形摘要

研究背景：乳腺癌腦轉(zhuǎn)移當(dāng)前治療困境

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，而腦轉(zhuǎn)移是晚期乳腺癌患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，中位生存期僅約16個(gè)月，臨床治療選擇有限，療效不佳。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑已在部分癌癥類型中改變治療格局，但哪些BCBM患者能夠從中獲益，以及其背后的免疫學(xué)機(jī)制，此前仍不明確。

為攻克這一難題，研究團(tuán)隊(duì)整合了組織細(xì)胞計(jì)量術(shù)、單核RNA測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、流式細(xì)胞術(shù)及患者來(lái)源模型的功能研究，對(duì)大規(guī)模BCBM隊(duì)列進(jìn)行了多維度的深入剖析。

核心發(fā)現(xiàn)一：CD8+ TRM樣細(xì)胞——腦轉(zhuǎn)移灶中的常駐警衛(wèi)

研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤中高浸潤(rùn)的CD8+ T細(xì)胞是BCBM患者生存期延長(zhǎng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。進(jìn)一步分析揭示，其中一類特殊的CD8+ T細(xì)胞亞群——表達(dá)CD103等標(biāo)志物的“組織駐留樣記憶T細(xì)胞”發(fā)揮了核心作用。

• 功能關(guān)鍵：與血液或其他記憶T細(xì)胞相比，BCBM中的CD8+ TRM樣細(xì)胞表達(dá)更高水平的活化標(biāo)志物和免疫檢查點(diǎn)分子，并顯示出更強(qiáng)的直接殺傷患者自身來(lái)源腫瘤類器官的能力。

• 空間定位：空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，這些細(xì)胞在腫瘤區(qū)域內(nèi)顯著富集，與其需近距離接觸腫瘤細(xì)胞發(fā)揮殺傷功能的特性相符。

• 臨床價(jià)值： 在高度CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)的BCBM中，高比例的CD8+TRM樣細(xì)胞能進(jìn)一步區(qū)分出預(yù)后更佳的患者群體，約11%的BCBM樣本呈現(xiàn)以這類細(xì)胞為特征的TRM免疫景觀。

核心發(fā)現(xiàn)二：三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）——腫瘤旁的免疫堡壘

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的第二個(gè)有利免疫特征是三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）。TLS是在慢性炎癥或腫瘤部位形成的、類似淋巴結(jié)的免疫細(xì)胞聚集區(qū)。在本研究中，約11%的BCBM樣本內(nèi)發(fā)現(xiàn)了TLS結(jié)構(gòu)。

• 結(jié)構(gòu)特征：BCBM中的TLS包含成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞和漿細(xì)胞，部分還形成了清晰的T/B細(xì)胞分區(qū)。

• 預(yù)后意義：存在TLS的BCBM患者具有顯著更長(zhǎng)的總生存期，其風(fēng)險(xiǎn)比甚至優(yōu)于整體的高B細(xì)胞浸潤(rùn)免疫生態(tài)型。值得注意的是，具有TLS的BCBM與具有高CD8+ TRM樣細(xì)胞的BCBM幾乎不重疊，提示了兩種不同的抗腫瘤免疫機(jī)制。

從機(jī)制到轉(zhuǎn)化：揭示治療靶點(diǎn)并驗(yàn)證臨床級(jí)生物標(biāo)志物

研究進(jìn)一步探索了其治療潛力。基于CD8+ TRM樣細(xì)胞高表達(dá)PD-1和TIGIT，功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在患者來(lái)源的腫瘤-免疫細(xì)胞共培養(yǎng)模型中，同時(shí)阻斷PD-1和TIGIT的雙重免疫治療，能顯著增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的活化并提升腫瘤殺傷效果，而單一阻斷則效果有限，為聯(lián)合免疫治療提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

為實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，研究團(tuán)隊(duì)基于分析數(shù)據(jù)，分別建立了對(duì)應(yīng)“TRM免疫景觀”和“TLS”的基因表達(dá)特征。驗(yàn)證結(jié)果顯示：

• 獨(dú)立預(yù)后價(jià)值：在獨(dú)立的BCBM驗(yàn)證隊(duì)列中，高TRM簽名評(píng)分和TLS簽名評(píng)分均能獨(dú)立預(yù)測(cè)患者更長(zhǎng)的生存期。

• 預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)：在超過(guò)4000例原發(fā)乳腺癌大數(shù)據(jù)分析中，高TRM/TLS評(píng)分的患者，尤其是基底樣和HER2富集型乳腺癌患者，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。

• 預(yù)測(cè)免疫治療響應(yīng)：在包含黑色素瘤、肺癌、胃癌及乳腺癌在內(nèi)的多個(gè)已接受ICB治療的獨(dú)立患者隊(duì)列中，高TRM/TLS簽名評(píng)分與更好的治療響應(yīng)顯著相關(guān)。

研究意義與未來(lái)展望

該研究首次在如此大規(guī)模的BCBM隊(duì)列中開(kāi)展，系統(tǒng)揭示了其高度異質(zhì)性的免疫微環(huán)境，并明確了CD8+ TRM樣細(xì)胞和三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)是兩種具有明確預(yù)后價(jià)值的有利免疫特征。為開(kāi)發(fā)針對(duì)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移這一臨床難題的精準(zhǔn)免疫治療策略奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，并為后續(xù)的前瞻性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供了關(guān)鍵方向。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00170-4

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