靶向治療時代，重新審視CLL療效評價的“標尺”

慢性淋巴細胞白血病（CLL）是主要見于中老年人群的B細胞慢性淋巴增殖性疾病。過去十年，以布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（BTKi）為代表的靶向藥物重塑了CLL的治療模式。然而，治療手段的革新也帶來了一個深刻問題：我們應當采用何種更為適配的“標尺”來評價療效？

在傳統化療和免疫化療時代，完全緩解（CR）被視為治療追求的目標。但在口服靶向藥物持續治療的現實場景下，疾病長期穩定控制的價值日益凸顯。對于臨床醫生而言，無進展生存期（PFS）、至下一線治療時間（TTNT）以及微小殘留病灶（MRD）正在成為更具臨床指導意義的療效指標。

長跑勝于沖刺：BTKi持續治療時代，PFS與TTNT構筑的“持久防線”

CLL治療歷經了化療、免疫化療階段，現已進入靶向治療的時代。現階段CLL的治療目標更側重于提高患者生存質量并延長生存期。隨著BTK抑制劑等口服靶向藥的廣泛應用，傳統化療時代以CR為核心的評價體系已無法全面反映這一治療模式下的臨床價值。總生存期（OS）是抗腫瘤新藥的關鍵性臨床研究中最常用的療效終點，但對于CLL這類生存時間較長的血液腫瘤患者而言，OS并不適合作為主要終點。因此，能夠同步反映生存獲益與疾病控制情況的PFS成為CLL研究中OS的替代終點，并長期被視為療效評估的金標準臨床終點1-2。

另一個有力且日益受到關注的終點是TTNT，指從當前治療方案啟動至患者因疾病進展、不耐受等原因需要更換下一線治療的間隔時間。TTNT被視為“臨床獲益持續時間”的替代標志，既能反映疾病與癥狀管理的有效性，也能涵蓋患者的依從性與耐受性，是以患者為中心的關鍵臨床終點。有學者指出，TTNT可真實反映一線治療為患者帶來的“無治療干預”生存期，是對PFS評價維度的重要補充2。

基于上述認識，在BTKi持續治療模式下，PFS衡量疾病控制的持久性，TTNT則直接回答了患者能在當前方案維持多久而不必啟動下一線治療。SEQUOIA研究6年隨訪數據顯示，澤布替尼在這兩項核心指標上均表現出顯著獲益3。這項全球多中心Ⅲ期研究納入初治CLL/SLL患者，比較澤布替尼持續治療與BR免疫化療的療效與安全性。中位隨訪72.8個月時，澤布替尼組將疾病進展或死亡風險降低72%，需啟動后續治療的風險降低78%3。相較于BR組，澤布替尼組患者PFS持續更優（P＜0.0001），72個月PFS率分別為74%（vs 32%）；TTNT顯著延長（P<0.0001），72個月未啟動后續治療的比例分別為89%（vs 55%）。

深度緩解與持久獲益：有限周期治療下，MRD與PFS的雙維校驗

隨著治療目標的提升，如何在保證療效的同時讓患者獲得“治療假期”，成為臨床關注的新方向。目前，以BTKi為基礎的有限周期治療旨在通過固定療程實現深度緩解，從而為患者帶來藥物假期。在有限周期治療，患者療效的評價指標已從傳統CR轉向MRD與PFS。MRD指采用高靈敏度檢測技術在外周血或骨髓中檢測出的殘存腫瘤細胞。能否達到不可檢測MRD（uMRD）是預測停藥后能否維持長期PFS的關鍵。MRD狀態已成為有限療程治療中判斷停藥時機和預后的“分子標尺”4。

在CLL的有限周期治療模式下，MRD陰性是實現停藥后長期疾病控制的可靠指標，而PFS則是評估停藥后緩解持久性的關鍵指標。SEQUOIA研究D組旨在探索澤布替尼聯合維奈克拉的有限期治療方案在初治CLL/SLL患者中的療效和安全性。研究結果顯示，該方案為初治CLL/SLL患者帶來了深度緩解，患者36個月的PFS率為87%，最佳外周血uMRD率為60%5。此外，BGB-11417-101研究探討了澤布替尼聯合索托克拉方案在CLL/SLL患者中的療效和安全性。澤布替尼聯合索托克拉初治CLL患者治療48周時uMRD4率達92%，30個月PFS率為100%6。這些數據表明，在有限周期治療模式下，以索托克拉為基礎的聯合方案可為患者帶來深度MRD緩解與持久的PFS獲益。

小結

CLL的治療格局已從“一刀切”邁入精準化與個體化分層的深水區，治療策略的分野必然帶來療效評價重心的遷移。在BTKi持續治療模式下，PFS與TTNT是評估長期疾病控制能力與臨床獲益持續時間的核心指標，SEQUOIA研究長達6年的隨訪數據充分驗證了澤布替尼在這一模式下的顯著優勢。在有限周期治療模式下，MRD與PFS并重，分別反映了緩解的深度與停藥后療效的持久性，澤布替尼聯合索托克拉同樣展現出令人矚目的uMRD率與PFS獲益。

參考文獻：

1.徐應永. 血液腫瘤關鍵性臨床研究中主要終點的選擇. 中國新藥與臨床雜志 40. 09 (2021): 614-618.

2.Molica, S. (2026). Beyond progression-free survival (PFS): time to next treatment (TTNT) as a patient-centered metric of clinical benefit in chronic lymphocytic leukemia (CLL). Expert Review of Hematology, 19(2), 127–132.

3. Tam CS, et al. Sustained efficacy of zanubrutinib (zanu) vs bendamustine + rituximab (BR) in treatment (tx)-naive chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (TN SLL/CLL) and continued favorable survival in non-randomized patients (pts) with del(17p): 6-year follow-up in the phase 3 SEQUOIA study. 2025ASH. Abstract: 25-7205.

4.Greenberg MR, Lucido T, Singh K, Rhodes JM. The Impact of Minimal Residual Disease Measurement in the Management of Chronic Lymphocytic Leukemia. Cancers (Basel). 2025;17(10):1708.

5.Mazyar Shadman et al. Zanubrutinib and Venetoclax for Patients With Treatment-Na?ve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma With and Without Del(17p)/TP53 Mutation: SEQUOIA Arm D Results. JCO 0, JCO-25-00758

6.Chan Y. Cheah , et al. EHA Library. 2025; 4159236; S159.

撰寫：nunu

審校：Irena

排版：Zelda

執行：Atai

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