IgA腎病治療新理念：從腸道源頭入手阻止致病性IgA1不斷產生

IgA腎病源于“四重打擊”，是 IgA腎病致病機制的 經典理論 ［1］ 。

隨著研究不斷深入，如今這一理論迎來了重大升級。人們發現，腸道黏膜免疫異常才是IgA腎病的“發病源頭”。

由于這個環節發生在 第一重打擊（簡稱HIT 1）之前 ，有專家將其稱為第0重打擊（簡稱HIT 0）。

IgA致病機制回顧：什么是四重打擊學說？

為了理解HIT 0，我們先簡單回顧一下“四重打擊”學說。

第一重打擊（HIT 1）： B細胞產生過多的致病性IgA1。

第二重打擊（HIT 2）： 機體針對致病性IgA1產生相應抗體。

第三重打擊（HIT 3）： 致病性IgA1與抗體結合，形成免疫復合物。

第四重打擊（HIT 4）： 免疫復合物沉積在腎臟，激活補體和炎性反應，引發腎臟損傷。

例如，傳統口服糖皮質激素主要就是針對HIT 4進行治療。

IgA腎病理念更新：從HIT 0入手

既然 HIT 1是 B細胞產生致病性IgA1，那么問題來了：B細胞是在哪里發生“叛變”的？

在2026年世界腎臟病大會上，北京大學第一醫院的張宏教授指出：IgA腎病始發于腸道黏膜免疫異常。回腸末端派爾集合淋巴結初始B細胞的異常活化，是疾病發生的真正源頭，可以被定義為HIT 0。

簡單來說，IgA腎病患者回腸末端的免疫系統出現異常，產生了IgA+B細胞。

這些細胞本應歸巢到腸道黏膜發揮局部保護作用，卻“迷了路”錯誤歸巢至骨髓，導致了后續致病性IgA1的產生。

HIT 0理論的提出意義重大，它強調了在致病性IgA1升高之前還存在一個上游環節，腸道黏膜免疫系統異常才是IgA腎病的源頭。

如果不阻斷發生在腸道的HIT 0，血液里就會源源不斷地產生致病物質，持續損傷腎臟。

靶向腸道這一源頭進行治療，可以阻斷從HIT 0到HIT 4整個致病鏈條；而如果僅針對下游的某一重打擊，則無法從根本上遏制疾病。

關鍵論據：致病源頭為何發生在腸道？

致病源頭定位在腸道，是基于數項重磅研究提供的確鑿證據。

1.

遺傳學證據

一項納入20612名IgA腎病患者的全基因組關聯分析（GWAS）發現，IgA腎病的遺傳風險基因最終匯聚在產生IgA的腸道免疫系統 ［2］ 。

2.

組織學證據

北大醫院發表的研究發現，回腸末端是循環中致病性IgA1產生的源頭 ［3］ 。

▌回盲部致病性IgA1含量更高

該研究通過配對分析患者與健康對照的血漿及回盲部腸道內容物，發現IgA腎病患者腸道內容物中致病性IgA1占IgA總量的比例較血漿高出約4倍，且幾乎全部以多聚體形式存在。

▌回腸末端致病性IgA1+細胞數量更高

與健康對照相比，IgA腎病患者回腸末端IgA?細胞數量更高、Gd-IgA1+細胞數量和比例更高，并顯示參與O-糖基化通路的基因表達上調。

▌血液循環中IgA+細胞基因表達特征與回腸末端更相似

從IgA腎病患者分離的外周血IgA?細胞，其回腸末端標準化富集分數（NES）顯著高于健康對照和膜性腎病患者，但升結腸與扁桃體無差異，說明IgA腎病患者循環IgA?細胞與回腸末端來源IgA?細胞基因表達特征更相似。

靶向腸道：布地奈德腸溶膠囊阻斷源頭HIT 0

布地奈德腸溶膠囊是一款靶向腸道黏膜的IgA腎病對因治療藥物，通過遲釋+緩釋雙重創新工藝，精準遞送至回腸末端派爾集合淋巴結，通過調控B細胞活性和數量來阻斷HIT 0，從源頭上減少致病性IgA1的生成。

1.

在回腸末端釋放

體內研究證實，布地奈德腸溶膠囊可精準靶向回腸末端派爾集合淋巴結，釋放活性成分，發揮藥理作用 ［4］ 。

2.

降低致病性IgA1水平

NefIgArd試驗完整分析顯示，與安慰劑相比，布地奈德腸溶膠囊在3、6、9和12個月時顯著降低血液循環中Gd-IgA1水平 ［5］ 。

3.

延緩腎功能惡化、降低尿蛋白、改善血尿

NefIgArd III期研究的中國亞組顯示，與安慰劑組相比，布地奈德腸溶膠囊治療9個月 ［6］ ：

▌腎功能

顯著延緩2年內腎功能惡化比例達66%；

▌尿蛋白

顯著降低蛋白尿，降幅達37.6%；

▌血尿

無鏡下血尿者比例較安慰劑組顯著增加，達57.7%。

安全性良好，專注腸道局部

與傳統全身性應用激素不同，布地奈德腸溶膠囊作用于腸道局部，不抑制全身性體液免疫。

NefIgArd研究顯示，與安慰劑組相比，布地奈德腸溶膠囊對總IgA、總IgG和抗破傷風類毒素(TT)的IgA水平無顯著影響 ［7］ 。

總結與展望

從“四重打擊”到“第0重打擊”，IgA腎病的源頭被鎖定在腸道。

這一理念的升級，不僅深化了我們對疾病本質的理解，更開啟了從源頭阻斷疾病的治療新篇章。

憑借獨特的作用機制，布地奈德腸溶膠囊已經具備作為聯合治療與長期治療“基石”的潛力，有望為更多IgA腎友提供安全、有效的保護。

參考文獻：

1.The pathogenesis of IgA nephropathy and implications for treatment.

2.Discovery of new risk loci for IgA nephropathy implicates genes involved in immunity against intestinal pathogens.

3.Multi-omics analyses reveal the pathogenic role of terminal ileum-derived IgA+ β7+ cells in IgA nephropathy.

4.Enteric-Coated Capsules Providing Reliable Site-Specific Drug Delivery to the Distal Ileum.

5.Effects of Nefecon on hits 1, 2, and 3 of the pathogenic cascade of IgA nephropathy: a full NefIgArd analysis.

6.Zhang H, et al. kidney360.2024 Dec 1;5(12):1881-1892.

7.Specificity of Nefecon in Targeting Pathogenic IgA in IgA Nephropathy While Preserving Systemic Humoral Immunity.

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