偏頭痛：全球十億人的困擾，新藥改寫治療史

2025年，偏頭痛治療賽道迎來大爆發。

三款CGRP小分子拮抗劑——艾伯維的烏布吉泮（Ubrelvy）和阿托吉泮（Qulipta），以及輝瑞的瑞美吉泮（Vydura）銷售額分別達到12.71億、10.36億和14.24億美元，同比大幅增長26.34%、57.45%及12.75%，集體躋身“十億美元分子”行列。

這三款藥物強勢增長的背后，是全球超10億偏頭痛患者長期未被滿足的臨床需求。這種被世界衛生組織列為全球第二大致殘性的神經系統疾病，長期被誤解為“忍一忍就好”的小毛病，臨床需求與用藥困境被嚴重低估。

2018年，首款CGRP靶向藥物獲批，一個沉寂了數十年的治療領域被徹底激活。短短數年間，多款革命性新藥接連問世，不僅改寫了偏頭痛治療史，更引爆了一個規模超過百億美元的藍海市場。

偏頭痛是一類以反復發作的中重度搏動性頭痛為核心特征的神經系統疾病，病程可長達數十年，給患者的日常生活、工作與社交帶來沉重負擔，嚴重影響生活質量。

它與普通頭痛有著本質區別，并非單純的頭部不適，而是由中樞神經系統異常興奮、疼痛調控機制失衡引發的系統性疾病。典型發作時，患者多表現為單側頭部劇烈搏動性疼痛，普通日常活動都會進一步加重癥狀，同時常伴隨惡心、嘔吐、畏光、畏聲等高度敏感的神經反應；部分患者在發作前或發作中，還會出現閃光、鋸齒狀光影、視野缺損等短暫視覺先兆，嚴重干擾正常生活。

目前，全球偏頭痛患者已超10億，年患病率約15%，已成為全球第二大致殘性疾病，且在15-49歲年輕女性中，高居致殘性疾病首位。在中國，偏頭痛患者群體同樣龐大，18-65歲成年人中，偏頭痛的1年患病率約為9.3%，截至2021年，中國偏頭痛患病人數已高達1.8億，臨床需求缺口巨大。

與高患病率形成強烈反差的是極低的規范就診率，無數患者仍存在認知誤區，認為偏頭痛“忍一忍就好”，或自行服用普通止痛藥硬扛。這一現象的背后，是長期以來偏頭痛治療手段的匱乏與局限。

偏頭痛的治療主要分為急性期治療與預防性治療兩大場景。在急性發作時，患者主要依賴非甾體抗炎藥或曲坦類藥物緩解癥狀。其中，曲坦類藥物通過激活5-HT受體促進血管收縮，從而減輕頭痛，雖比早期麥角類藥物更安全，但對于有高血壓、冠心病或卒中病史的患者存在明確使用禁忌，且約30%的患者對曲坦類藥物反應不佳或完全無反應，治療效果有限。

預防性治療的處境同樣尷尬。傳統口服預防藥物如抗癲癇藥、β受體阻滯劑和三環類抗抑郁藥等，雖能在一定程度上減少發作頻率，但副作用十分顯著，包括嗜睡、疲勞、認知障礙、體重增加等，導致患者用藥依從性極差，難以長期堅持治療。

直到1982年，降鈣素基因相關肽（CGRP）被發現，偏頭痛的治療困局才開始出現轉機。

CGRP是一種由37個氨基酸組成的強效血管舒張物質，廣泛分布于人體神經系統。當偏頭痛發作時，三叉神經末梢會大量釋放CGRP，引發腦膜血管擴張、神經源性炎癥，同時增強痛覺傳導，最終導致持續性頭痛及相關神經癥狀。

多項研究已明確證實：偏頭痛發作時，患者頸靜脈血液中的CGRP水平會顯著升高；而向偏頭痛患者體內輸注CGRP，可直接誘發典型的偏頭痛發作，但在非偏頭痛患者身上，卻不會引發同樣反應。這一發現，徹底鎖定了CGRP作為偏頭痛發病的“關鍵開關”。

圖：CGRP抑制劑作用機制，來源：《生理學評論》

隨著這一作用機制被逐步證實，阻斷CGRP通路順理成章成為偏頭痛靶向治療的核心突破口。相較于傳統藥物靶點不明確、患者依從性差、副作用較多等痛點，CGRP抑制劑憑借靶點精準、不引發血管收縮、耐受性良好的顯著優勢，迅速成為全球藥企的研發焦點，也將偏頭痛治療正式拉入靶向治療的全新階段。

當CGRP這個“關鍵開關”被鎖定后，全球藥企迅速展開布局，形成了兩條截然不同卻又相輔相成的技術路徑——CGRP單克隆抗體與CGRP小分子受體拮抗劑。二者雖均以阻斷CGRP通路為核心目標，但在作用方式、給藥途徑與臨床定位上，存在明顯差異，共同填補了傳統治療的空白。

率先登場的是CGRP單克隆抗體。

2018年5月，美國FDA批準了全球首款靶向CGRP受體的全人源單克隆抗體——依瑞奈尤單抗，用于成人偏頭痛的預防性治療。隨后幾年，禮來的加卡奈珠單抗、梯瓦的瑞瑪奈珠單抗以及靈北的依普奈珠單抗相繼獲批上市，偏頭痛治療正式邁入靶向治療時代。

CGRP單克隆抗體主要聚焦于偏頭痛的預防性治療，通過特異性結合體內的CGRP分子或其受體，從源頭阻斷異常信號傳導，進而降低偏頭痛發作頻率。這類藥物尤其適合慢性偏頭痛或發作頻繁的中重度患者，能夠幫助患者長期控制病情、減少發作帶來的痛苦。多項臨床研究顯示，多款CGRP及其受體抗體在成人發作性或慢性偏頭痛治療中，均能有效減少每月偏頭痛天數，且總體耐受性良好，副作用遠低于傳統預防藥物。

由于抗體類藥物分子量大，無法通過口服吸收，臨床多采用皮下注射或靜脈輸注的給藥方式。憑借較長的半衰期，其給藥頻率可低至每月1次，部分品種甚至實現每3個月1次，大幅降低了長期預防患者的用藥負擔，顯著提升了患者依從性。

但抗體類藥物的局限也同樣明顯：除了注射給藥帶來的使用門檻，其僅能用于預防、無法應對急性發作的特性，使得患者仍需搭配急性期治療藥物，治療方案相對復雜；同時，抗體類藥物研發與生產成本較高，一定程度上限制了其臨床可及性，難以惠及廣大基層患者。

相比之下，CGRP小分子拮抗劑的研發之路則坎坷得多。這類藥物是可口服或經鼻吸收的小分子化合物，通過直接競爭性拮抗CGRP受體，快速阻斷疼痛信號，既能用于急性期止痛，也可用于長期預防，靈活性更強。

2004年至2011年間，奧塞吉泮、泰卡吉泮等第一代CGRP小分子拮抗劑相繼進入臨床，但進展很快受阻：奧塞吉泮口服生物利用度極低，僅能通過靜脈給藥，臨床應用前景黯淡；泰卡吉泮雖實現口服有效，但在高劑量組中出現明顯肝酶升高，引發嚴重肝毒性擔憂。此外，這類藥物缺乏優于曲坦類藥物的明確療效證據，也讓創新藥企失去了繼續推進的商業動力。

這些挫折一度讓CGRP小分子路線前景黯淡，但也推動科學家重新優化分子結構、改進研發策略。最終，第二代吉泮類藥物成功解決了肝毒性問題，并實現了便捷的口服給藥，徹底打破了研發僵局。

2019年12月，Ubrelvy率先獲得FDA批準，用于偏頭痛急性治療，成為首個上市的第二代CGRP小分子拮抗劑。隨后，Vydura于2020年獲批急性治療適應癥，2021年又成功擴展至預防性治療，成為首個兼具急性和預防雙重適應癥的吉泮類藥物；Qulipta則專攻預防領域，于2021年獲批用于發作性偏頭痛預防，2023年進一步擴展至慢性偏頭痛，覆蓋更多患者群體。

至此，CGRP抗體與小分子拮抗劑兩條技術路線殊途同歸，形成互補共生的格局：抗體類藥物適合需要長期穩定預防、依從性較差的患者，主打“長效控制”；拮抗劑則以口服便捷、按需使用的靈活性，滿足患者急性止痛與日常預防的雙重需求，主打“便捷高效”。兩者協同發力，徹底填補了傳統治療留下的空白，重構了偏頭痛治療格局。

相較于抗體類藥物注射給藥、用途單一的局限，CGRP小分子拮抗劑的優勢更為突出，也成為其快速崛起、躋身“重磅炸彈”行列的核心原因：口服給藥便捷、可同時滿足急性發作與日常預防需求、安全性高，三大優勢精準擊中患者痛點。

口服給藥徹底解決了偏頭痛急性發作時患者無法及時注射用藥的痛點：患者可居家備用、按需服用，依從性較抗體類藥物大幅提升；如Vydura兼具急性治療與預防雙重適應癥，實現“一藥兩用”，不僅簡化了治療方案，降低了患者的用藥成本與負擔，還能覆蓋更廣泛的患者群體和疾病階段，Vydura之所以能穩居市場首位，其雙重適應癥的優勢功不可沒。

同時，CGRP小分子拮抗劑不引發血管收縮的特性，徹底規避了曲坦類藥物的心血管禁忌，適用人群可覆蓋高血壓、冠心病等高危群體，適用范圍更廣；且無傳統預防藥物的嗜睡、體重增加、認知障礙等副作用，耐受性極佳，為患者長期用藥提供了保障。

正是這三大核心優勢，讓三款口服小分子拮抗劑在2025年集體跨過10億美元門檻，合計銷售額逼近40億美元，且仍保持著高速增長態勢。值得關注的是，CGRP拮抗劑的適應癥潛力還在不斷延伸，研究發現，Vydura等藥物通過阻斷CGRP通路，在白癜風治療中也展現出良好效果，為整個賽道打開了更廣闊的增長空間。

圖：三大口服小分子拮抗劑銷售額，來源：錦緞研究院

相較于全球市場的穩定增長，國內CGRP抑制劑市場仍處于藍海起步階段。依托1.8億龐大患者基數，以及極低的規范治療率，國內市場規模正快速擴容，蘊含著巨大的增長機遇。

2024年1月，Vydura率先在國內獲批上市，成為首個登陸中國的CGRP小分子拮抗劑，至今已有數萬患者從中受益。艾伯維的Ubrelvy和Qulipta也已提交上市申請，預計將在未來1-2年內陸續獲批，進一步豐富國內患者的治療選擇。但進口藥物的定價較高，短期內難以惠及廣大基層患者。以Vydura為例，其年均治療費用仍在數萬元級別，對于1.8億患者的龐大市場而言，這既是價格壁壘，也為國產替代留下了巨大空間。

目前，已有多家本土創新藥企瞄準CGRP靶點，積極布局研發管線。其中，熙源安健的BR005進度領先，作為國內首款自主研發的CGRP小分子藥物，其已完成超2億元A輪融資，正全力推進關鍵性III期臨床，有望成為國產CGRP拮抗劑的標桿；此外，君實生物的JS010（CGRP單克隆抗體）也已進入臨床開發階段，恒瑞醫藥等龍頭企業也在此領域積極布局，加速國產替代進程。

回望CGRP靶向藥物的崛起歷程，這不僅是一次從科學發現到臨床突破的成功轉化，更讓一個長期被忽視、被誤解的龐大市場，從沉寂中真正迎來爆發。CGRP藥物的落地應用，不僅將偏頭痛治療推向精準化、便捷化的新階段，也由此催生出規模超百億美元的藍海市場。