腫瘤生長(zhǎng)抑制率達(dá)96.5%！吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院等單位合作發(fā)文：安全、精準(zhǔn)且具有轉(zhuǎn)化潛力的癌癥治療策略

近日，吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院/山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“A Radioresistant-Tumor-Targeted Nanoparticle for X-Ray-Controlled Nitric Oxide Release to Potentiate Radiotherapy”，本研究確定 BNN6 是一種獨(dú)特的放射敏感型一氧化氮供體，并將其負(fù)載到葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白 78（GRP78）靶向納米載體中，從而獲得 PBTN，利用放射耐藥性癌癥中 GRP78 的過(guò)表達(dá)實(shí)現(xiàn)選擇性聚集。在受到輻射時(shí)，BNN6 經(jīng)歷單電子還原，在受輻射區(qū)域內(nèi)釋放一氧化氮。一氧化氮與輻射誘導(dǎo)的活性氧結(jié)合形成過(guò)氧亞硝酸鹽，導(dǎo)致腫瘤 DNA 斷裂，同時(shí)抑制 DNA 修復(fù)。在 CT26 腫瘤荷瘤小鼠中，放療聯(lián)合 PBTN 和抗 PDL1 抗體治療后 40 天，腫瘤生長(zhǎng)抑制率達(dá)到 96.5%，存活率達(dá)到 80%。這種腫瘤靶向、輻射觸發(fā)的一氧化氮納米發(fā)生器因此提供了一種安全、精準(zhǔn)且可轉(zhuǎn)化的策略來(lái)克服放射耐藥性。

放射耐藥性：低氧與DNA修復(fù)機(jī)制是關(guān)鍵挑戰(zhàn)

01

放射治療（RT）是治療局部實(shí)體瘤的基石，約 50% 至 70% 的癌癥患者在治療過(guò)程中會(huì)接受放射治療。然而，其中 20% 至 50% 的患者會(huì)產(chǎn)生放射耐藥性，這是治療失敗的主要原因。在有氧腫瘤細(xì)胞中，放射治療產(chǎn)生的活性氧（ROS）會(huì)誘導(dǎo) DNA 鏈斷裂和脂質(zhì)過(guò)氧化，從而直接導(dǎo)致細(xì)胞死亡，但治療后低氧腫瘤細(xì)胞往往仍會(huì)殘留。在這些低氧微環(huán)境中，輻射會(huì)刺激促存活因子（如 HSP70、GRP78、HIF-1α）的過(guò)度表達(dá)，從而促進(jìn)放射耐藥性。此外，強(qiáng)大的 DNA 修復(fù)機(jī)制使腫瘤細(xì)胞能夠從輻射引起的損傷中恢復(fù)過(guò)來(lái)。因此，減輕腫瘤低氧狀態(tài)和破壞 DNA 修復(fù)機(jī)制對(duì)于克服放射耐藥性至關(guān)重要。

體內(nèi)抗腫瘤效果評(píng)估

02

由于 PBTN 在體外表現(xiàn)出色，因此對(duì)其在 BALB/c 小鼠體內(nèi)的抗腫瘤效果進(jìn)行了研究。研究人員通過(guò)皮下注射 CT26 細(xì)胞建立荷瘤小鼠模型。將腫瘤細(xì)胞注射到小鼠右腹股溝處。當(dāng)腫瘤體積約為 100 立方毫米時(shí)，將小鼠隨機(jī)分為 8 組（PBS 組、RT 組、RT+BNN6 組、RT+PBN 組、RT+PBN+αPDL1 組、PBTN 組、RT+PBTN 組和 RT+PBTN+αPDL1 組），并在給藥前 4 小時(shí)接受 0.5Gy X 射線照射以誘導(dǎo)放射耐藥。然后在給藥 2 小時(shí)后，小鼠接受 RT（2.0Gy）。每隔一天記錄腫瘤體積和體重，直至所有治療結(jié)束。在 RT+PBTN+αPDL1 組中腫瘤生長(zhǎng)受到最有效的抑制，腫瘤抑制率達(dá)到 96.5%。同時(shí)，還進(jìn)行了一項(xiàng)平行的長(zhǎng)期生存研究，對(duì)小鼠進(jìn)行 60 天的監(jiān)測(cè)，期間不進(jìn)行處死（當(dāng)腫瘤體積超過(guò) 1500 立方毫米時(shí)處死小鼠）。小鼠的生存期顯著延長(zhǎng)。與 PBS 組相比，αPDL1 組中有超過(guò) 80%的小鼠額外存活了 40 天。

然而，PBTN 組的腫瘤切片染色圖像顯示腫瘤組織有明顯的損傷，這證實(shí)了這種腫瘤特異性的一氧化氮平臺(tái)具有良好的生物安全性，并能有效抑制腫瘤。

PBTN 增強(qiáng)了放療的遠(yuǎn)位效應(yīng)

結(jié)論

03

綜上，GRP78 靶向、輻射觸發(fā)的一氧化氮納米發(fā)生器 PBTN 代表了一種安全、精準(zhǔn)且高度可轉(zhuǎn)化的策略，能夠同時(shí)解決放射耐藥的關(guān)鍵問(wèn)題：缺氧、DNA 修復(fù)和免疫抑制。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202518233

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