一例卡匹色替聯(lián)合氟維司群治療多線經(jīng)治HR+/HER2-晚期乳腺癌的病例分享與思考

導(dǎo)讀

在晚期乳腺癌治療中，耐藥問題是臨床面臨的一大挑戰(zhàn)，究其原因或與部分基因改變密切相關(guān)。既往研究證實(shí)，PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變可導(dǎo)致PI3K/AKT通路異常激活1，進(jìn)而引發(fā)內(nèi)分泌治療、CDK4/6抑制劑、化療、抗HER2治療耐藥，且在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用2。更有研究提示，PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變的乳腺癌患者通常預(yù)后更差3。隨著PI3K/AKT通路抑制劑在國內(nèi)獲批上市，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者迎來了精準(zhǔn)治療新希望，此類患者的生存獲益有望進(jìn)一步延長。在此背景下，醫(yī)脈通特邀常熟市中醫(yī)院薛佳磊教授，以一例多線經(jīng)治并伴有PTEN改變的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者為例，探討卡匹色替聯(lián)合氟維司群在此類人群中的應(yīng)用價(jià)值。

患者基本信息

患者女，64歲，已絕經(jīng)，以“發(fā)現(xiàn)左乳腫塊半月余”為主訴就診。

早期診療經(jīng)過

?早期診斷

2016年10月，患者因“發(fā)現(xiàn)左乳腫塊半月余”入院就診，查體發(fā)現(xiàn)左乳內(nèi)上象限腫塊，大小約2×2cm，質(zhì)硬，邊界不清，活動(dòng)度差，左腋窩未觸及異常腫大淋巴結(jié)。乳腺超聲示左側(cè)乳腺不規(guī)則低回聲團(tuán)，BI-RADS 4b。鉬靶示左乳內(nèi)上象限腫塊，BI-RADS 4b。上腹部超聲提示膽囊息肉，肝囊腫。胸部CT提示兩肺多發(fā)磨玻璃影（GGO），建議年度復(fù)查。

?手術(shù)治療

2016年10月行左乳癌改良根治術(shù)。

術(shù)后病理示（左乳）浸潤性導(dǎo)管癌，II級，最大徑約2cm，改良根治標(biāo)本內(nèi)未見癌組織殘留，淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移（“左腋下”0/12），乳頭及基底均陰性（-）。免疫組化結(jié)果示ER+、PR+、Her2-、Ki67 40%+、E-Ca+、P63-、S-100 -、Calponin -。

?術(shù)后診斷

左乳浸潤性導(dǎo)管癌（pT1cN0M0），HR+/HER2-

?輔助治療

2016年11月至2017年2月行表柔比星+環(huán)磷酰胺（EC）化療四周期。2017年3月，予阿那曲唑口服內(nèi)分泌治療?；颊叻幖s6個(gè)月后自行停藥，且未遵醫(yī)囑按期隨訪。

?復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

2022年7月26日，患者因“發(fā)現(xiàn)左側(cè)胸壁疤痕處腫塊”再次就診。

乳腺超聲示左乳切口上方低回聲團(tuán)，BI-RADS 5（圖1）。腹部超聲示肝內(nèi)多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)（圖1）。

胸部CT示右側(cè)胸腔積液（圖1）。

胸腹部磁共振（MRI）結(jié)果示肝脾多發(fā)異常信號，縱隔、腹腔及后腹膜多發(fā)淋巴結(jié)腫大（圖1），考慮轉(zhuǎn)移。

圖1 乳腺超聲（左）、胸部CT（中）、胸腹部MRI（右）結(jié)果

左胸壁結(jié)節(jié)病理活檢示浸潤性癌（II級），灼燒緣（+）。免疫組化結(jié)果示ER（90%+，強(qiáng)），PR（20%+，弱），ki67（10%+），HER2（0），P63（-），SMMHC（-），E-ca（+），p120（膜+）。

結(jié)合病理結(jié)果、免疫組化結(jié)果及臨床病史，診斷為左乳腺癌術(shù)后多發(fā)轉(zhuǎn)移（HR+/HER2-）。

晚期診療過程

?晚期一線治療

患者在早期根治術(shù)后接受EC化療及阿那曲唑治療（服藥不足6個(gè)月），無病生存期（DFS）＞60個(gè)月，屬內(nèi)分泌治療敏感人群。遂于2022年8月，予以依西美坦+阿貝西利治療。

治療期間復(fù)查CT及MRI（圖2）提示患者胸腔積液消失，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目減少，體積縮小，早期療效評價(jià)部分緩解（PR）。

圖2 治療期間CT及MRI結(jié)果

2023年12月，復(fù)查發(fā)現(xiàn)癌胚抗原（CEA）明顯升高，MRI提示肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶部分較前增大（圖3），考慮疾病進(jìn)展（PD）。

圖3 MRI示肝轉(zhuǎn)移灶部分較前增大

?晚期二、三線治療

患者在晚期一線CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療＞12個(gè)月后疾病進(jìn)展，這類人群通常仍可從內(nèi)分泌治療中獲益，遂繼續(xù)予以內(nèi)分泌治療。

2024年1月至2025年3月，先后行瑞波西利、依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療，但治療效果不佳，患者癌胚抗原（CEA）等指標(biāo)呈進(jìn)行性升高（圖6）。

?晚期四線治療

2025年3月，停止內(nèi)分泌治療，予以口服卡培他濱化療。治療期間患者CEA仍進(jìn)行性上升（圖6）。

2025年7月，上腹部MRI顯示肝內(nèi)腫瘤病灶增多、體積增大，提示PD（圖4）。

圖4 腹部MRI示三~四線治療后轉(zhuǎn)歸

?晚期五線治療

2025年7月，改行白蛋白紫杉醇（125 mg/m2，d1、d8，q3w）聯(lián)合貝伐珠單抗治療（10 mg/kg，d1，q3w）。

治療1個(gè)周期后CEA明顯下降（圖6）。

治療2個(gè)周期后，上腹部MRI提示肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目減少，體積縮小。

治療6個(gè)周期后，因手足麻木停用白蛋白紫杉醇。

治療8個(gè)周期后，因血壓明顯升高停用貝伐珠單抗，同期患者CEA水平再次升高（圖6），提示疾病可能再次進(jìn)展。

?晚期六線治療

為探索后續(xù)治療方向，臨床將患者的胸壁復(fù)發(fā)灶活檢組織進(jìn)一步送檢，結(jié)果顯示存在PTEN改變（圖5）。

圖5 胸壁復(fù)發(fā)灶活檢組織基因檢測結(jié)果

基于此結(jié)果，遂于2026年1月，行卡匹色替聯(lián)合氟維司群治療。因患者合并糖尿病，在啟動(dòng)治療前即給予賴脯胰島素、達(dá)格列凈等藥物進(jìn)行血糖管理（治療前空腹血糖10-16 mmol/L，調(diào)控后降至6-8 mmol/L）。治療兩個(gè)月后影像學(xué)評估療效持續(xù)PR。

安全性方面，卡匹色替治療前兩周患者出現(xiàn)輕微腹瀉，未予止瀉藥物治療，后自行緩解；治療3~4周時(shí)出現(xiàn)背部皮疹伴瘙癢，皮膚科予藥物對癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)，現(xiàn)已耐受。卡匹色替治療期間予以胰島素、達(dá)格列凈進(jìn)行血糖管理，患者空腹血糖維持尚可，無升高趨勢，整體可控，未影響治療進(jìn)程。

晚期診療歷程小結(jié)

圖6 基于血清腫瘤抗原變化的晚期診療歷程回顧

病例點(diǎn)評

本案患者在依西美坦+阿貝西利晚期一線治療＞12個(gè)月后疾病進(jìn)展，這類人群通常仍可從內(nèi)分泌治療中獲益。基于2024版《中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會（CACA-CBCS）乳腺癌診治指南與規(guī)范精要本》4建議，CDK4/6抑制劑經(jīng)治的HR+晚期乳腺癌患者二線內(nèi)分泌治療可選擇mTOR抑制劑依維莫司+更換內(nèi)分泌治療藥物，CDK4/6抑制劑跨線+更換內(nèi)分泌治療藥物，PI3K抑制劑+更換內(nèi)分泌治療藥物，AKT抑制劑+更換內(nèi)分泌治療藥物的方案。

由于依維莫司關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗(yàn)BOLERO-2研究雖證實(shí)了依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療的療效，但未納入CDK4/6抑制劑經(jīng)治人群5，且此時(shí)乳腺癌領(lǐng)域并無PI3K抑制劑或AKT抑制劑在國內(nèi)獲批上市。綜合考量后，先后予以瑞波西利、依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療，但治療期間CEA等指標(biāo)呈進(jìn)行性升高。隨后的化療及抗血管生成治療雖初期有效，但終因耐藥或不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥致使疾病進(jìn)展。

鑒于患者接受多線內(nèi)分泌治療及化療后進(jìn)展，考慮或存在相關(guān)耐藥基因改變。臨床將其既往胸壁復(fù)發(fā)灶活檢組織送檢后，基因檢測結(jié)果提示存在PTEN基因改變。既往研究結(jié)果證實(shí)，PTEN基因改變可導(dǎo)致PI3K/AKT通路異常激活，并與內(nèi)分泌治療、CDK4/6抑制劑、化療耐藥密切相關(guān)1,2。此外，PIK3CA、AKT1基因改變亦是致使PI3K/AKT通路異常激活的關(guān)鍵因子1,2。

而AKT抑制劑卡匹色替聯(lián)合氟維司群則可為PIK3CA/AKT1/PTEN改變的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者帶來治療獲益。CAPItello-291研究結(jié)果顯示，在芳香化酶抑制劑治療期間或治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中（其中69.1%既往接受過CDK4/6抑制劑治療），卡匹色替聯(lián)合氟維司群較氟維司群單藥治療PIK3CA/AKT1/PTEN改變的患者，無進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長（7.3 vs. 3.1個(gè)月，HR=0.5，P＜0.001）6。更值一提的是，亞組分析結(jié)果顯示，晚期一線、二線、二線CDK4/6抑制劑經(jīng)治的PIK3CA/AKT1/PTEN改變HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，均可從卡匹色替聯(lián)合氟維司群治療中獲得一致的PFS獲益7。安全性方面，卡匹色替與氟維司群聯(lián)合治療耐受性良好，所有級別高血糖發(fā)生率為16.3%，≥3級的高血糖發(fā)生率為2.3%5。

基于以上研究成果，卡匹色替相關(guān)適應(yīng)證已于2025年4月18日在國內(nèi)獲批上市?？紤]到患者存在PTEN改變，給予卡匹色替聯(lián)合氟維司群治療。治療2個(gè)月后，影像學(xué)評估療效持續(xù)PR。需特別說明的是，作為＞60歲且合并糖尿病的乳腺癌患者，其對于卡匹色替聯(lián)合氟維司群方案耐受性良好，且經(jīng)積極血糖管理后，治療相關(guān)高血糖可控，未影響治療進(jìn)程，進(jìn)一步印證了該治療方案的安全性。

該病例提示即便HR+晚期乳腺癌患者已接受多線治療，進(jìn)行PI3K/AKT通路相關(guān)基因檢測，仍可指導(dǎo)后續(xù)方案選擇，為其爭取持續(xù)獲益的機(jī)會。隨著精準(zhǔn)治療理念的不斷深入和靶向藥物的可及性提高，將基因檢測關(guān)口前移，或?qū)楦嗷颊咛峁┚珳?zhǔn)治療選擇，帶來更長生存與更優(yōu)生活質(zhì)量。當(dāng)前2026版《CACA-CBCS乳腺癌診治指南與規(guī)范精要本》8明確推薦乳腺癌患者應(yīng)在首次復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移確診時(shí)、內(nèi)分泌治療進(jìn)展后/新內(nèi)分泌治療啟動(dòng)前進(jìn)行PIK3CA/AKT1/PTEN基因檢測。期待該項(xiàng)檢測能夠規(guī)范落地與廣泛實(shí)施，進(jìn)一步推動(dòng)精準(zhǔn)治療策略惠及更多乳腺癌患者。

病例提供專家

-薛佳磊教授 -

常熟市中醫(yī)院（常熟市婦保院）甲乳外科秘書

副主任醫(yī)師

審批編號：CN-181739

有效期至：2027-04-15

本材料由阿斯利康提供，本材料內(nèi)容為HCP個(gè)人的診療經(jīng)驗(yàn)分享，僅代表專家個(gè)人意見，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士進(jìn)行學(xué)術(shù)討論和交流，不用于推廣目的

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