Cell | 中南大學湘雅醫(yī)院羅湘杭/黃燕/周海燕&山東省立醫(yī)院趙家軍團隊揭秘“皮膚-下丘腦軸”與“熱記憶”新機制

隨著全球變暖，夏季極端高溫事件頻發(fā)，與熱應激相關(guān)的慢性健康問題日益凸顯。近日，中南大學湘雅醫(yī)院羅湘杭/黃燕/周海燕&山東省立醫(yī)院趙家軍團隊在國際頂尖期刊《Cell》上發(fā)表了一項開創(chuàng)性研究：首次揭示了一種全新的“皮膚-下丘腦軸”機制。該研究表明，過去經(jīng)歷的熱應激會在下丘腦中形成一種長期的“熱記憶”，這種記憶能顯著加劇后續(xù)高熱量飲食誘導的代謝紊亂和內(nèi)臟脂肪堆積。令人鼓舞的是，研究發(fā)現(xiàn)補充維生素A可有效打破這一有害軸，在動物和人體中均能改善代謝健康。這一發(fā)現(xiàn)為理解氣候變暖加劇代謝性疾病提供了關(guān)鍵科學依據(jù)，并指出了潛在的干預策略。

圖形摘要

核心發(fā)現(xiàn)：皮膚是“感應器”，下丘腦是“記憶體”，共同塑造代謝命運

人們早已知道，急性熱暴露（如桑拿）可短暫提高新陳代謝。然而，反復的、非極端的日常熱暴露（如夏季高溫）是否會對代謝健康產(chǎn)生長期影響，一直不清楚。

本研究通過動物模型和針對外賣騎手的前瞻性隊列研究，首次給出了肯定的答案。研究發(fā)現(xiàn)，暴露于熱應激的小鼠，即使在體溫恢復正常數(shù)周后，當再次給予高脂飲食時，會表現(xiàn)出更嚴重的體重增加、葡萄糖不耐受、胰島素抵抗和內(nèi)臟脂肪堆積。人體研究同樣顯示，在夏季經(jīng)歷更長時間職業(yè)性高溫暴露的騎手，其體重指數(shù)、腰圍、內(nèi)臟脂肪面積和胰島素抵抗指數(shù)在秋季隨訪時顯著更高。

深入機制研究發(fā)現(xiàn)，當機體經(jīng)歷熱應激時，皮膚角質(zhì)形成細胞會大量分泌一種名為“激肽釋放酶相關(guān)肽酶14”的蛋白酶。這種皮膚來源的KLK14進入血液循環(huán)后，能夠穿越血腦屏障，作用于大腦下丘腦室旁核中一種特殊的LRRC7+星形膠質(zhì)細胞。

“熱記憶”的形成：KLK14為星形膠質(zhì)細胞打下持久烙印

LRRC7+星形膠質(zhì)細胞是這場代謝劇變的核心記憶細胞。研究顯示，KLK14通過與星形膠質(zhì)細胞表面的CHL1受體結(jié)合，激活了細胞內(nèi)的表觀遺傳修飾酶ALKBH1。ALKBH1通過去甲基化作用，在星形膠質(zhì)細胞的基因組上打開了與“記憶”相關(guān)的染色質(zhì)區(qū)域。

這種表觀遺傳的改變?nèi)缤佑。词乖跓釕そY(jié)束后仍能持續(xù)存在長達4-8周，使LRRC7+星形膠質(zhì)細胞處于一種“敏化”狀態(tài)。當這些帶有“熱記憶”的細胞再次遇到高脂飲食等代謝壓力時，便會迅速“回憶”并啟動有害程序。

驅(qū)動代謝紊亂：抑制關(guān)鍵神經(jīng)元，關(guān)閉脂肪燃燒開關(guān)

那么，這些被“編程”的星形膠質(zhì)細胞如何導致脂肪堆積？研究團隊進一步描繪出一條清晰的神經(jīng)環(huán)路。

帶有“熱記憶”的LRRC7+星形膠質(zhì)細胞會持續(xù)高表達合成γ-氨基丁酸的關(guān)鍵酶。GABA是一種神經(jīng)抑制性遞質(zhì)。這些星形膠質(zhì)細胞通過釋放GABA，持續(xù)抑制其鄰近的下丘腦室旁核中一類特定的催產(chǎn)素能神經(jīng)元的活動。

而這類PVNOXT神經(jīng)元，正是通過交感神經(jīng)系統(tǒng)支配內(nèi)臟白色脂肪、調(diào)控脂肪分解的司令部。當它們被抑制后，通向脂肪組織的交感神經(jīng)信號減弱，導致脂肪組織中的去甲腎上腺素水平下降，脂肪分解的關(guān)鍵酶活性被抑制。最終，攝入的能量更易轉(zhuǎn)化為脂肪儲存起來，尤其堆積在內(nèi)臟，引發(fā)一系列代謝問題。

臨床轉(zhuǎn)化：維生素A——切斷“皮膚-大腦”對話的簡單策略

既然皮膚是這一有害軸線的起點，研究團隊嘗試從源頭進行干預。他們發(fā)現(xiàn)，熱應激會消耗皮膚中的維生素A水平。而補充維生素A能有效抑制角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生KLK14。

在動物實驗中，在熱暴露期間給予小鼠口服維生素A，可顯著降低其血清KLK14水平，阻止下丘腦LRRC7+星形膠質(zhì)細胞的異常擴增，并完全預防了后續(xù)高脂飲食誘導的肥胖和代謝異常。

更令人振奮的是，這一發(fā)現(xiàn)在人體中得到驗證。在一項針對外賣騎手的隨機對照試驗中，與服用安慰劑的對照組相比，每日補充5000 IU維生素A的騎手，在高溫季節(jié)后KLK14水平的升高顯著降低。到秋季隨訪時，補充維生素A的騎手在體重指數(shù)、腰圍、內(nèi)臟脂肪面積以及胰島素抵抗指數(shù)的增加幅度均明顯小于安慰劑組。

研究意義與未來展望

該研究首次系統(tǒng)闡述了“皮膚-下丘腦軸”在連接環(huán)境熱暴露與長期代謝健康中的核心作用，揭示了“熱記憶”這一全新的生物學概念。它解釋了為何過去的熱經(jīng)歷會讓人在未來更容易發(fā)胖和患上代謝性疾病。

在全球氣候變暖的背景下，這一發(fā)現(xiàn)具有重大的公共衛(wèi)生意義。它不僅為我們理解高溫天氣如何加劇全球代謝性疾病的流行提供了全新的科學視角，更重要的是，它指出了一種簡單、低成本且易于推廣的潛在干預策略——維生素A補充劑。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00346-6

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