終結實體瘤CAR-T困境！Cell重磅研究：一招同時狙殺癌細胞和它的“保護傘”

CAR-T細胞療法（嵌合抗原受體T細胞療法）早已在白血病、淋巴瘤等血液癌癥治療中取得里程碑式的突破，讓無數復發難治的患者實現了長期緩解甚至臨床治愈。但在占比超90%的實體瘤面前，這款“抗癌神藥”卻始終步履維艱，核心卡在兩大無法繞開的難題上：

一是實體瘤細胞的抗原高度異質性，缺乏像血液癌中CD19那樣統一、穩定的廣譜靶點，極易因抗原丟失出現耐藥；

二是實體瘤外圍往往包裹著致密的纖維化瘢痕組織，內部還充斥著大量免疫抑制細胞，形成了堅固的“保護屏障”，不僅能阻擋CAR-T細胞浸潤，還會讓進入腫瘤的T細胞直接“躺平”失活。

近日，國際頂級期刊Cell發表了一項來自紀念斯隆凱特琳癌癥中心（MSK）、哥倫比亞大學等機構的重磅臨床前研究成果，研究團隊開發出一款靶向uPAR的新型CAR-T療法，一舉攻克了上述兩大核心難題。

這款工程化T細胞既能精準殺傷表達uPAR的癌細胞，還能同步清除腫瘤微環境中同樣表達uPAR的支持細胞，直接拆解腫瘤賴以生存的“生態系統”。

在肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多種難治性實體瘤模型中，該療法實現了腫瘤的快速持久消退，甚至徹底清除了全身轉移灶，不過其安全性和有效性仍需后續人體臨床試驗進一步驗證。

“這種新方法在臨床前模型中縮小了多種實體瘤，包括肺癌、胰腺癌和卵巢癌，在部分實驗中甚至完全清除了轉移灶。” 該研究共同資深作者、MSK斯隆凱特琳研究所Geoffrey Beene癌癥生物學講席教授、霍華德?休斯醫學研究所研究員Scott Lowe博士表示，“在我們的模型中，這些工程化細胞不僅能選擇性清除實體瘤細胞，還同步消滅了uPAR陽性的成纖維細胞和免疫抑制性髓系細胞——正是這些細胞為腫瘤構建了保護性的生長環境。”

該研究第一作者為Scott Lowe實驗室的博士后研究員Zeda Zhang博士，共同資深作者還包括哥倫比亞大學的Michel Sadelain博士、MSK的Aveline Filliol博士。

這項研究的核心突破，在于鎖定了uPAR這個全新的廣譜實體瘤靶點。uPAR全稱尿激酶纖溶酶原激活物受體，是一種錨定在細胞膜表面的糖蛋白。在健康人體組織中，uPAR的表達范圍極其有限，僅在一小部分髓系免疫細胞上有少量表達，主要參與正常的傷口愈合過程。

但在癌癥發生時，腫瘤會徹底劫持人體的傷口愈合程序，不僅讓癌細胞自身大量表達uPAR，還會讓腫瘤周圍支持其生長的纖維化“生態位”中的細胞也持續高表達該蛋白。

研究團隊對超1萬例腫瘤樣本、覆蓋14種癌癥類型的轉錄組數據進行系統分析，發現uPAR的編碼基因PLAUR在12種癌癥中均出現顯著上調，在卵巢癌、胰腺癌、結直腸癌、肺癌和腦癌中表達水平尤其突出。

通過對1074例患者腫瘤樣本進行多重免疫熒光分析，研究人員進一步確認，約15%的腫瘤中，超50%的腫瘤細胞都呈uPAR陽性，而uPAR高表達的腫瘤，普遍富集了TP53（被稱為“基因組守護者”的核心抑癌基因）的失活突變，以及KRAS等MAPK通路關鍵基因的激活突變，同時還高表達與上皮間質轉化（EMT）、炎癥、纖維化相關的基因。

這些都是腫瘤侵襲性強、預后差、治療耐藥的核心標志。

更關鍵的是，uPAR并非像CD19、PSMA這類譜系特異性靶點，只針對特定類型的細胞，它標記的是一種保守的、驅動腫瘤進展的惡性細胞狀態。

簡單來說，uPAR會集中出現在腫瘤中最具侵襲性、最容易發生轉移、身份最易變的癌細胞上，同時也會出現在腫瘤微環境中，那些持續構建纖維化瘢痕、抑制免疫反應的癌相關成纖維細胞（CAFs）、腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）、髓系來源抑制細胞（MDSCs）上。

空間轉錄組和超多重免疫熒光分析證實，這些uPAR陽性的腫瘤細胞和基質細胞在空間上高度聚集，共同形成了一個促纖維化、免疫排斥的“腫瘤保護巢”，讓常規的免疫治療和CAR-T療法都無從下手。

“我們的工作表明，uPAR不僅標記了惡性腫瘤細胞，還標記了支持癌癥的整個生態系統，這一特征讓它與其他細胞表面靶點徹底區分開來。”Zhang博士解釋道。

而研究團隊對uPAR的關注，最初源于對細胞衰老的研究——細胞衰老是機體給受損或應激細胞按下的“分裂剎車”，而化療、放療等常規癌癥治療手段，會誘導大量腫瘤細胞進入衰老樣狀態，反而會進一步上調uPAR的表達，這也為后續的聯合治療策略埋下了伏筆。

為了最大化發揮靶向uPAR的治療潛力，研究團隊通過雜交瘤和噬菌體展示篩選，最終鎖定了兩個靶向uPAR的D2-D3結構域的單鏈抗體片段（scFv），構建了全新的uPAR CAR-T細胞。

選擇D2-D3結構域的核心原因，是該區域極少會被炎癥相關的蛋白酶切割脫落，能最大程度避免可溶性uPAR（suPAR）的干擾，保證CAR-T細胞能穩定結合靶點。

實驗結果顯示，當靶細胞表面的uPAR分子數量達到約1500個時，這款CAR-T就能實現強效的抗原依賴性殺傷，而uPAR敲除的細胞則完全不會被攻擊，證實了其高度的靶向特異性。

在一系列臨床前模型中，這款新型CAR-T展現出了驚人的抗腫瘤效果。在肺癌、胰腺癌、卵巢癌的細胞系衍生異種移植模型（CDX）、患者來源異種移植模型（PDX）和類器官模型（PDO）中，單次輸注uPAR CAR-T細胞，就能誘導腫瘤快速且持久的消退，顯著延長模型小鼠的生存期。在9種額外的腫瘤模型中也展現出了一致的療效。

尤其在致死率極高的卵巢癌模型中，這款療法的表現尤為亮眼：在模擬臨床腫瘤減滅術后的輔助治療場景中，單次低劑量的uPAR CAR-T就能徹底清除小鼠體內的殘留病灶和腹腔、肺部、肝臟等部位的全身轉移灶，小鼠實現了超150天的無瘤生存；而僅接受手術的小鼠，很快就因腫瘤復發和轉移死亡。

更值得關注的是，當研究人員試圖給腫瘤已被清除的小鼠再次接種癌細胞時，小鼠完全抵抗了新腫瘤的形成，證實uPAR CAR-T細胞在體內形成了長效的免疫記憶。

針對實體瘤CAR-T最常見的“抗原丟失耐藥”問題，這項研究也帶來了意外的好消息：少數治療后復發的腫瘤，依然保持著uPAR的高表達，并未出現靶點丟失。

進一步實驗證實，uPAR本身就是維持腫瘤侵襲性和轉移能力的關鍵基因，敲除uPAR后，腫瘤細胞的生長和轉移能力會出現顯著受損，這意味著腫瘤很難通過丟棄uPAR靶點來逃避CAR-T的攻擊，從根源上解決了實體瘤抗原異質性的核心痛點。

這款療法的另一大核心優勢，是能同時靶向腫瘤細胞和其賴以生存的微環境，實現“一石二鳥”。

研究團隊通過物種特異性的抗體設計，分別驗證了靶向腫瘤細胞和基質細胞的效果：單獨靶向人源腫瘤細胞的uPAR，只能讓腫瘤出現短暫緩解，很快就會復發；而同時靶向腫瘤細胞和小鼠基質中uPAR陽性的成纖維細胞、髓系細胞后，腫瘤微環境中的纖維化程度顯著降低，CAR-T細胞的腫瘤浸潤能力大幅提升，最終實現了腫瘤的長期控制。

在患者來源的腫瘤樣本體外實驗中，uPAR CAR-T細胞也能同時精準清除uPAR陽性的腫瘤細胞、癌相關成纖維細胞和免疫抑制性髓系細胞，直接拆解了腫瘤的保護屏障，從根本上逆轉了實體瘤的免疫抑制微環境。

在療效之外，臨床最關注的安全性問題也得到了充分驗證。研究顯示，uPAR在人體正常vital器官中的表達水平極低，遠低于PSMA、TROP2這些已獲批臨床應用的靶點，僅在部分成熟髓系細胞上有表達。

在免疫人源化小鼠模型中，uPAR CAR-T細胞在實現腫瘤完全清除的同時，并未造成持續的骨髓抑制，對單核細胞、粒細胞、中性粒細胞等髓系細胞亞群沒有產生長期的不良影響。

即便體外實驗中CAR-T會殺傷正常的uPAR陽性單核細胞，但體內實驗顯示，單核細胞的前體細胞幾乎不表達uPAR，能快速再生補充成熟的單核細胞，因此不會出現持續的血液毒性。

在同基因免疫健全小鼠模型中，高劑量的 uPAR CAR-T也僅造成了短暫的、一過性的體重下降，沒有出現長期的器官毒性，治療結束后小鼠的血常規、免疫細胞亞群均恢復至正常水平，展現出了良好的治療窗口。

研究團隊還開發出了進一步放大療效的“組合拳”策略。他們發現，順鉑、伊立替康等化療藥物，以及放療，都會誘導腫瘤細胞進入衰老樣狀態，顯著上調uPAR的表達，增加腫瘤細胞表面的抗原密度，讓其更容易被CAR-T細胞識別和殺傷。

在小鼠卵巢癌和肺癌模型中，順鉑聯合uPAR CAR-T的治療效果遠超任何一種單藥：80%接受聯合治療的小鼠無瘤生存超過300天，而順鉑單藥組的小鼠全部在55天內因腫瘤進展死亡，且聯合治療并未增加額外的全身毒性，為臨床轉化提供了清晰的聯合用藥方向。

除此之外，研究團隊還開發了配套的無創疾病監測手段：一方面，血液中可溶性uPAR（suPAR）的水平能精準反映腫瘤負荷，腫瘤進展時suPAR水平會升高，CAR-T治療有效后則會快速下降。

另一方面，團隊研發了89Zr和64Cu標記的uPAR抗體PET顯像技術，不僅能精準定位原發腫瘤和肉眼不可見的遠處微小轉移灶，還能實時追蹤CAR-T治療后的腫瘤消退情況，實現了從診斷、療效監測到復發預警的全流程覆蓋。

從生物學機制來看，這項研究還揭示了一個全新的抑癌邏輯。研究人員發現，uPAR標記的祖細胞樣、高可塑性腫瘤細胞狀態，原本會被p53嚴格限制，而p53的功能缺失會讓這種危險的細胞狀態和對應的uPAR陽性基質生態位持續擴張，最終驅動腫瘤惡性進展。

而uPAR CAR-T療法通過直接清除uPAR陽性的腫瘤和基質細胞，相當于功能性地恢復了p53的抑癌作用，這也為p53突變這類難治性腫瘤的治療，提供了全新的思路。

研究團隊指出，靶向uPAR的應用前景遠不止腫瘤治療。腫瘤微環境中出現的uPAR陽性纖維化、衰老相關細胞，在肺纖維化、肝硬化、慢性腎病等多種纖維化、退行性和炎癥性疾病中同樣扮演著核心致病角色。

團隊此前的研究也已證實，uPAR CAR-T能在小鼠模型中逆轉纖維化、恢復器官功能。除了CAR-T細胞療法外，uPAR還能通過抗體藥物偶聯物、抗體介導的放射治療、CAR-NK細胞療法等多種形式進行靶向，具備極高的臨床轉化潛力。

當然，這項研究目前仍處于臨床前階段，實驗結果均來自動物模型和體外腫瘤樣本，其在人體中的安全性、最佳給藥劑量、長期療效，以及是否會出現延遲毒性，都需要后續的臨床試驗進一步驗證。

同時，小鼠模型也無法完全復刻人類晚期實體瘤中高度復雜的纖維化和免疫微環境，療法在晚期難治性患者中的實際效果，仍需更多研究探索。但不可否認的是，這項研究為實體瘤CAR-T療法找到了一個全新的、廣譜的、同時解決兩大核心痛點的靶點，為無數實體瘤患者帶來了全新的治療希望。

參考資料：

[1]Zeda Zhang et al, A convergent uPAR-positive tumor ecosystem creates broad vulnerability to CAR T cell therapy, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.002.

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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