Cell Rep Med |?抗PCSK9武裝化溶瘤病毒：激活CD8? T細胞長效抗腫瘤免疫

免疫治療顯著改變了腫瘤治療格局 ， 但在多數實體瘤中 ， 尤其是免疫原性較低的 “ 冷腫瘤 ” 中 ， 療效仍然有限。溶瘤病毒因其能夠選擇性裂解腫瘤細胞、釋放腫瘤抗原并激活局部免疫應答 ， 被認為是 極具 潛力的抗腫瘤策略。然而 ， 一個長期存在但尚未被充分回答的問題是： 為什么溶瘤病毒雖然能夠激活免疫 ， 卻往往難以誘導持久的抗腫瘤 T 細胞應答？

近日 ， 廣東省人民醫院邢帆、李勇團隊在 Cell Reports Medicine 發表題為 Engineered oncolytic virus armed with anti-PCSK9 scFv boosts long-term CD8+ T cell immunity via rewiring MHC-I antigen presentation 的研究論文。該研究發現 ，溶瘤病毒VSVΔ51感染后，會激活腫瘤細胞內SREBP2-PCSK9通路，誘導PCSK9分泌，并通過溶酶體途徑促進MHC-I降解，削弱腫瘤細胞抗原呈遞能力，從而抑制CD8? T細胞持續識別和殺傷。基于這一發現 ， 研究團隊進一步構建了攜帶抗 PCSK9 單鏈抗體（ PCSK9- scFv ）的工程化溶瘤病毒 ， 不僅恢復了腫瘤抗原呈遞 ， 還增強了病毒在瘤內的復制能力 ， 并顯著提升了 CD8? T 細胞的效應和記憶反應。

研究首先從單細胞測序分析中發現 ， VSVΔ51 處理后 ， 腫瘤浸潤 T 細胞的 TC R 信號通路和抗原呈遞相關通路均明顯下調。進一步體外實驗表明 ， 病毒感染后的腫瘤細胞上清可降低旁觀者腫瘤細胞表面的 MHC-I 表達 ， 并削弱 CD8? T 細胞殺傷功能。機制研究顯示 ， 這一現象并非源于 MHC-I 轉錄下調 ， 而是由于病毒感染激活 SREBP2-PCSK9 軸 ， 促進 MHC-I 經溶酶體途徑降解。 使用 PCSK9 中和抗體阿利西尤單抗（ alirocumab ）或敲除 PCSK9 ，均可恢復 MHC-I 表達并挽救 CD8? T 細胞殺傷功能。

在多個結直腸癌小鼠模型中 ， VSVΔ51 聯合 alirocumab 均表現出更強的抑瘤效果 ， 尤其 在 MSS 型 CT26 模型中可誘導部分腫瘤完全消退 。 機制上，該聯合策略顯著提升腫瘤內 CD8? T 細胞浸潤與功能活化，并建立起持久的腫瘤特異性免疫記憶。腫瘤再挑戰實驗證實， 接受聯合治療后達到無瘤狀態的小鼠可完全排斥同源腫瘤再次接種 ， 提示該策略不僅增強了即時殺傷 ， 也促進了長期免疫保護。

為規避系統性抑制 PCSK9 可能帶來的全身不良反應 ， 研究團隊 將 PSCK9-scFv 整合 到 VSVΔ51 病毒基因組 中 ， 構建出工程化溶瘤病毒 rVSV -Ali 與 rVSV -Evo 。 相較于親本病毒 ，， 兩種工程化病毒能夠在腫瘤局部表達并釋放抗 PCSK9 - scFv ， 恢復 MHC-I 抗原呈遞 并增強 CD8? T 細胞功能 。 更重要的是， 工程化病毒表現出更優的復制動力學與腫瘤靶向性 ， 這一現象或與抑制胞內 PCSK 9 能 減弱 I 型干擾素應答進而利于病毒在腫瘤組織中持續 復制 相關。

治療效果上 , rVSV -Ali 和 rVSV -Evo 在小鼠皮下瘤及 結直腸癌 肺轉移模型中 均優于親本 VSVΔ51 ， 并可誘導更多 CD127 hi / TCF7 hi 記憶前體樣 CD8? T 細胞 ， 促進長程免疫記憶形成。 當與抗 PD-1 抗體 聯用 治療 時， rVSV -Ali 工程化病毒 也 展現出更強的增效作用 。 在人 PBMC 重建的人源化小鼠模型中 ， rVSV -Ali 聯合抗 PD-1 抗體可以誘導 80% 的小鼠出現腫瘤 完全 消退 ， 顯示出良好的轉化潛力。

總體來看 ， 該研究揭示了溶瘤病毒治療中的一個關鍵負反饋機制： 病毒感染可通過 PCSK9 介導 MHC-I 降解 ， 削弱抗原呈遞并限制 CD8? T 細胞長效免疫。 通過將抗 PCSK9 - scFv 整合 到溶瘤病毒 基因組 中 ， 同步實現恢復抗原呈遞、增強病毒復制與構建長效免疫記憶的三重效果， 為新一代工程化溶瘤病毒設計提供了新思路 ， 也為 MSS 型結直腸癌等免疫治療不敏感腫瘤提供了新的干預策略。

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102724

制版人：十一

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