預(yù)防阿爾茨海默病的新思路？研究發(fā)現(xiàn)：高劑量流感疫苗可降低風(fēng)險(xiǎn)，女性尤其受益

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同是流感疫苗，效果大不同：高劑量型流感疫苗被證實(shí)降低AD風(fēng)險(xiǎn)，女性獲益更持久。

撰文丨醫(yī)學(xué)界報(bào)道組

阿爾茨海默病（AD）是老年人群高發(fā)的神經(jīng)退行性疾病，目前缺乏有效的針對性預(yù)防手段，而疫苗接種作為可及性高、成本低的預(yù)防方式，其與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)一直是臨床研究的熱點(diǎn)方向。近期，Neurology發(fā)表了一篇題為“Risk of Alzheimer Dementia After High-Dose vs Standard-Dose Influenza Vaccination”的研究[1]，結(jié)果表明，高劑量滅活流感疫苗（H-IIV）顯著降低AD風(fēng)險(xiǎn)，女性獲益更為顯著。該研究首次開展了H-IIV與標(biāo)準(zhǔn)劑量滅活流感疫苗（S-IIV）對65歲以上人群AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的對比分析，為老年AD的疫苗預(yù)防策略提供了全新的臨床循證證據(jù)，也為臨床疫苗選擇提供了重要參考。

圖：研究截圖

一

大樣本回顧性隊(duì)列設(shè)計(jì)，

多手段規(guī)避研究偏倚

該研究分析了2014-2019年IQVIA PharMetrics Plus學(xué)術(shù)數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)數(shù)據(jù)，核心研究目標(biāo)為對比H-IIV與S-IIV接種后，65歲以上人群的AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)差異。

研究納入的受試者均為≥65歲、擁有≥2年連續(xù)醫(yī)療和藥物保險(xiǎn)記錄，且無認(rèn)知障礙相關(guān)診斷及用藥史的人群，最終高劑量組納入120775名受試者，（共185183次人-隨訪區(qū)間，平均年齡74.4歲，標(biāo)準(zhǔn)差5.5；女性占比57.3%）；標(biāo)準(zhǔn)劑量組納入44022名受試者，（共53918次人-隨訪區(qū)間，平均年齡73.0歲，標(biāo)準(zhǔn)差6.1；女性占比56.4%）。受試者在疫苗接種后最長隨訪3年，以國際疾病分類編碼結(jié)合AD對癥治療藥物（膽堿酯酶抑制劑、美金剛）的處方記錄為依據(jù)，定義新發(fā)AD病例。

二

H-IIV顯著降低AD風(fēng)險(xiǎn)，

性別差異成關(guān)鍵特征

本研究表明，H-IIV能夠有效降低65歲以上老年人的AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且保護(hù)作用在時(shí)間與性別上存在明顯差異，規(guī)律持續(xù)接種還能延長保護(hù)時(shí)長。

整體人群中，接種H-IIV后1-25個(gè)月的AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著低于S-IIV組，符合方案分析中25個(gè)月時(shí)需治療人數(shù)（NNT）達(dá)最小值185.2，即每為185.2名該年齡段老人接種H-IIV，可減少1例AD發(fā)病；意向性治療分析中保護(hù)效應(yīng)可持續(xù)至28個(gè)月，此時(shí)NNT為270.3。

性別分層分析顯示，女性是H-IIV保護(hù)效應(yīng)的核心獲益人群，符合方案分析中保護(hù)效應(yīng)在接種后1-13個(gè)月顯著，13個(gè)月時(shí)NNT最小值為416.7，意向性治療分析中還可延長至17個(gè)月，且效應(yīng)穩(wěn)健性更高；而男性獲益有限，符合方案分析中無顯著AD風(fēng)險(xiǎn)降低，僅意向性治療分析的17-24個(gè)月有顯著效果，24個(gè)月時(shí)NNT最小值為232.6，效應(yīng)持續(xù)時(shí)間遠(yuǎn)短于女性。

圖： H-IIV接種與S-IIV接種后AD的累計(jì)發(fā)病率

此外，3年內(nèi)持續(xù)季節(jié)性接種H-IIV的人群，保護(hù)效應(yīng)可持續(xù)至27個(gè)月，NNT為294.1，提示重復(fù)接種是維持AD風(fēng)險(xiǎn)保護(hù)效應(yīng)的重要方式。研究還發(fā)現(xiàn)，流感佐劑疫苗僅在意向性治療分析的22-35個(gè)月顯示出AD風(fēng)險(xiǎn)降低效果，35個(gè)月時(shí)NNT為62.1；同時(shí)也驗(yàn)證了既往結(jié)論，即接種流感疫苗者的AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著低于未接種者，NNT為137.0，進(jìn)一步證實(shí)流感疫苗在AD預(yù)防中的潛在價(jià)值。

三

敏感性分析佐證結(jié)果可靠，

明確局限與臨床啟示

為驗(yàn)證核心結(jié)果，研究開展8項(xiàng)敏感性分析，從結(jié)局定義、隨訪時(shí)長、入組標(biāo)準(zhǔn)、混雜因素等維度驗(yàn)證，均支持H-IIV的AD風(fēng)險(xiǎn)保護(hù)效應(yīng)，也進(jìn)一步明確了相關(guān)影響因素。嚴(yán)格定義AD診斷標(biāo)準(zhǔn)后，H-IIV組仍在29-35個(gè)月顯示顯著保護(hù)效應(yīng)，35個(gè)月時(shí)NNT為79.4，排除非特異性癡呆編碼后無顯著差異，或與醫(yī)保數(shù)據(jù)中AD編碼漏報(bào)率高相關(guān)；調(diào)整入組和隨訪標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)置1個(gè)月隨訪滯后期后，仍能觀察到顯著保護(hù)效應(yīng)，且提示疫苗真實(shí)保護(hù)效應(yīng)多在接種后8個(gè)月顯現(xiàn)；混雜因素驗(yàn)證中，降脂藥高依從性人群無顯著差異系樣本量減少所致，陰性對照分析則排除了殘余混雜因素的干擾，同時(shí)女性的保護(hù)效應(yīng)對各類分析調(diào)整均更穩(wěn)健。

該研究雖為大樣本分析，但其局限性也需臨床關(guān)注。隨訪最長3年，遠(yuǎn)短于AD數(shù)十年的臨床前和前驅(qū)期，無法評(píng)估長期保護(hù)效應(yīng)；數(shù)據(jù)庫缺乏社會(huì)人口學(xué)、生活方式、AD生物標(biāo)志物及死亡率數(shù)據(jù)，難以分析保護(hù)機(jī)制和排除競爭風(fēng)險(xiǎn)；研究數(shù)據(jù)來自美國商業(yè)醫(yī)保數(shù)據(jù)庫，65歲以上人群僅占5%且以醫(yī)保補(bǔ)充計(jì)劃人群為主，結(jié)果外推性有限；醫(yī)保數(shù)據(jù)中輕度認(rèn)知障礙診斷存在漏報(bào)、分類錯(cuò)誤，相關(guān)分析結(jié)果需謹(jǐn)慎解讀。

從臨床和公共衛(wèi)生角度來看，該研究為臨床實(shí)踐提供重要指導(dǎo)。65歲以上老年人群，尤其是女性，可優(yōu)先接種H-IIV，既降低流感相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，又能獲得AD風(fēng)險(xiǎn)降低的額外獲益；重復(fù)接種可維持保護(hù)效應(yīng)，支持該年齡段人群每年規(guī)律接種H-IIV。

從研究方向來看，H-IIV的保護(hù)效應(yīng)或與抗流感感染、誘導(dǎo)訓(xùn)練免疫、改善老年炎癥衰老相關(guān)，后續(xù)需開展前瞻性研究明確機(jī)制；同時(shí)還需開展多中心、前瞻性研究，納入多維度數(shù)據(jù)，進(jìn)一步驗(yàn)證疫苗的AD預(yù)防效應(yīng)，探索其對輕度認(rèn)知障礙向AD進(jìn)展的影響。

參考文獻(xiàn)：

[1]Bukhbinder AS,Ling Y,Jhin L,et al.Risk of Alzheimer Dementia After High-Dose vs Standard-Dose Influenza Vaccination[J].Neurology,2026,106:e214782.

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道

責(zé)任編輯：老豆芽

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