北京大學宋頌團隊Nat. Commun.：通過分子骨架編輯實現四氫呋喃到四氫吡咯的轉化

導讀

近日，北京大學宋頌團隊開發了一種創新的“氧-氮原子交換”策略，以廉價腈類為氮源，通過一步反應實現四氫呋喃向吡咯烷的高效轉化。該策略兼具步驟與原子經濟性，并成功應用于15N標記化合物及藥物分子的合成與修飾，有望其在藥物代謝和反應機理研究等領域得到應用。相關研究成果以“Skeletal editing of tetrahydrofurans to pyrrolidines through O-to-N single atom swap”為題發表在國際知名期刊《Nature Communications》上。

圖1.“氧-氮原子交換”策略實現四氫呋喃到四氫吡咯的轉化

正文

骨架編輯已成為有機合成中的一項強大策略，能夠彌合傳統分子骨架之間難以跨越的合成鴻溝。近年來，骨架編輯（ 原子 插入、刪除和置換）技術迅速發展，實現了基礎 和 復雜分子骨架之間的 直接 轉化。相較于原子插入與刪除反應，原子置換必須精準協調舊原子的脫離與新原子的引入，因此發展原子置換策略 存在較大挑戰但具有重要研究價值 。 目前 氧原子置換編輯 受限于底物范圍和多步反應的限制，將多取代的 四氫呋喃轉化為高價值吡咯烷類化合物 仍然存在挑戰。

針對上述難題，宋頌團隊開發了一種從四氫呋喃（THF）到吡咯烷的骨架編輯策略，實現了氧到氮（O-to-N）的單原子置換。該方法將四氫呋喃的開環、氮取代及關環整合于一步反應中，為合成高價值吡咯烷衍生物提供了一條簡潔高效的途徑。這一實用化策略在生物活性分子的后期功能化修飾中極具應用潛力，也為藥物合成提供了新的工具。

首先，作者以四氫呋喃為標準底物，苯甲腈為N源，篩選了添加劑、溶劑、溫度等，得到最優反應條件（圖2）。克級規模實驗以66%收率（1.16克）制備化合物1，證明了該方法具備實際可放大性。隨后通過一系列原位核磁、控制實驗、同位素標記實驗、高分辨捕獲中間體等策略提出反應的可能機理：四氫呋喃被三氟甲磺酸酐活化生成Int I；隨后苯甲腈進攻Int I產生Int III，經環化形成Int VII，最終通過Int VII的水解得到N-苯甲酰基吡咯烷（1）。此外，少量苯甲腈水解生成的苯甲酰胺可與Int I反應形成Int V，再經分子內取代生成N-苯甲酰基吡咯烷（1）。而由-OTf對Int I親核進攻產生的Int II無法直接轉化為目標產物1。

圖2.條件優化和機理驗證

在最優條件下，作者對該氧到氮單原子交換反應的底物適用范圍進行了評估（圖3），對于多種藥物分子取代的四氫呋喃骨架，如氯唑沙宗、苯妥英、沙利度胺、丙磺舒及妥曲珠利等，都能直接轉化為吡咯烷結構。多種脂肪腈、芳香腈以及α,β-不飽和腈均可作為N源進行該氧到氮原子交換過程。

圖3.底物范圍

酰胺基團是生物活性分子中最常見的官能團，在修飾與增強生物活性方面起著關鍵作用。作者也探索了氰氟草酯及常見臨床藥物的比卡魯胺與厄貝沙坦類似物的氰基轉化反應。并且以15N標記苯甲腈為N源合成一系列帶有苯妥英、妥曲珠利砜及氯唑沙宗藥物片段的15N標記的吡咯烷骨架（圖4）。

圖4.反應應用

最后，N-苯甲酰基吡咯烷1作為重要的合成砌塊，可進一步轉化為其他高附加值產物（圖4C），如吡咯烷、2-酰基吡咯烷、2-疊氮基吡咯烷、氟代酰胺、叔胺、硫代酰胺、α,β-不飽和內酰胺等。表明該氧到氮的單原子交換策略，能為四氫呋喃轉化為一系列含氮化合物提供橋梁。

總結

宋頌團隊開發了一種氧到氮單原子交換反應，能夠直接將四氫呋喃轉化為吡咯烷衍生物。該策略將四氫呋喃開環、氮原子取代與關環過程整合于一步反應中，為構建吡咯烷骨架提供了高效途徑。所發展的單原子交換策略為合成15N標記吡咯烷提供了實用路線，將在后期分子多樣化合成領域開辟新途徑。

相關成果近期發表在Springer Nature旗下期刊Nature Communications上，北京大學藥學院2024級博士耿世涵為論文第一作者，北京大學藥學院宋頌研究員為論文通訊作者，北京大學藥學院天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室為第一通訊單位，該研究受到國家重點研發計劃和國家自然科學基金委的大力支持。

文章詳情：

Skeletal editing of tetrahydrofurans to pyrrolidines through O-to-N single atom swap

Shihan Geng, Tieqiao Wang, Qingxuan Kong, Dunhang Ouyang, Changwei Jiang, Ning Jiao & Song Song

Nat Commun(2026). https://doi.org/ 10.1038/s41467-026-71886-y

長按掃碼，查看原文