Cell Death & Differ |?傳統(tǒng)抗氧化分子的新功能：TrxR1促進腫瘤細胞鐵死亡

在細胞主要的氧化還原調(diào)控體系中，谷胱甘肽（ GSH? GPx ）與硫氧還蛋白（ Trx?TrxR ）作為典型的巰基依賴型通路，共同承擔(dān)著核心、精細且廣譜的氧化還原調(diào)控功能 。 GSH? GPx 系統(tǒng)中的 GPX4 作為目前已知的唯一一種廣泛存在且能夠還原有毒脂質(zhì)氫過氧化物（ LOOHs ）的酶， 其在 鐵死亡防御中 的 核心 作用已被確立。而 Trx-TrxR 系統(tǒng) 在鐵死亡中的調(diào)控作用仍未得到充分闡明，其具體分子機制、功能意義以及與經(jīng)典鐵死亡通路間的交互關(guān)系尚不明確。

近日，來自哈爾濱工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)中心的高明輝團隊在 Cell Death and Differentiation 雜志上發(fā)表了文章SelenoproteinThioredoxin Reductase 1 Promotes Cancer Cells Ferroptosis by Suppressing GPX4 Expression，他們驗證了團隊前期通過pooled lentiviral RNA文庫篩選出的Trx-TrxR核心組分硫氧還蛋白還原酶 1 （ TrxR1 ）為鐵死亡的正向調(diào)節(jié)因子， 這顛覆了 TrxR1 作為經(jīng)典抗氧化分子發(fā)揮保護性作用的傳統(tǒng)認識 。

他們發(fā)現(xiàn)具有 完整 硒代半胱氨酸活性 中心 的 TrxR1 可以 通過 抑制 GPX4 的表達 從而促進鐵死亡的發(fā)生 ，而 GPX4 的 缺失亦 可促進 TrxR1 二聚 體 （ TrxR1 的功能活性形式） 的形成。 傳統(tǒng)觀點中認為存在冗余的 這 兩 大 的抗氧化 系統(tǒng)， 在鐵死亡中 如同太極， 動靜相因 、互藏其根 。

在機制上， 這項研究 驗證了 TrxR1-CRL4A CRBN -KEAP1-NRF2-GPX4 這一 全新鐵死亡調(diào)控通路： 研究 關(guān)注了 TrxR1 引起的氧化應(yīng)激傳感器 KEAP1 的表達變化， 首次鑒定了 CRL4A CRBN E3 泛素連接酶為 KEAP1 的特異性泛素連接酶 ，闡明 KEAP1 的 K84 和 K312 為其泛素化的關(guān)鍵位點。 解析了 TrxR1 通過 抑制 CRL4A CRBN E3 復(fù)合體介導(dǎo) KEAP1 泛素化，增強 KEAP1 的穩(wěn)定性 ，進而 NRF2 與 KEAP1 之間的相互作用 增加 ，從而促進 NRF2 的泛素化及后續(xù)降解 的機制 。這一級聯(lián) 反應(yīng)最終導(dǎo)致 NRF2 的下游靶點 GPX4 表達下調(diào)，進而 增強 腫瘤 細胞對 鐵死亡 敏感。

此外， 臨床數(shù)據(jù)表明與癌旁組織相比 ， TrxR1 在多種癌癥 患者 的腫瘤組織中表達上調(diào)，且與患者不良預(yù)后相關(guān)，提示 TrxR1 可作為鐵死亡誘導(dǎo)腫瘤治療的潛在生物標志物，為篩選適合鐵死亡誘導(dǎo)治療的腫瘤患者提供了新的檢測靶點；另外， CRBN 抑制劑沙利度胺與鐵死亡誘導(dǎo)劑 IKE 聯(lián)用可增強小鼠異種移植瘤的治療效果 。

綜上，本研究明確了 TrxR1 促進鐵死亡的功能及具體機制，為靶向鐵死亡的腫瘤精準治療以及聯(lián)合治療方案的開發(fā)奠定了理論與實驗基礎(chǔ)。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01691-z

制版人：十一

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