伴隨終身的疾病，逐漸讓人喪失自理能力！這些創新療法正拯救數百萬人的生命

編者按：多發性硬化（MS）是一種致殘性自身免疫性中樞神經系統疾病。根據世界衛生組織官網數據，全球MS患者超過了180萬。過去十多年間，多款療法獲監管機構批準治療MS，極大改善了患者的生存狀況。同時，全球目前還有一系列針對MS的研發管線正在持續推進，旨在為患者提供更好的治療選擇。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進包括MS在內各類疾病的創新療法開發，加速造福病患。

多發性硬化（MS）是一種終身進展的中樞神經系統自身免疫病，迄今還沒有治愈手段。該病多見于中青年群體，女性患病率更高。MS的核心病理是免疫系統錯誤攻擊包裹神經纖維的髓鞘，使其不斷受損、脫落，進而影響大腦、脊髓及視神經的正常傳導功能。MS會導致患者的行動能力與認知功能逐漸下降。

根據病程特點，多發性硬化可分為四種類型：復發緩解型（RRMS）、繼發進展型（SPMS）、原發進展型（PPMS）和進展復發型（PRMS）。其中RRMS最為常見，疾病常呈周期性復發與緩解，但每次緩解可能并不完全，殘留癥狀會逐漸累積。RRMS患者有約四分之一在確診10年內進展為SPMS，隨著時間推移這一比例將更高。一旦進入SPMS階段，癥狀多呈持續惡化趨勢，患者逐漸喪失生活自理能力，甚至面臨視力喪失和生命威脅。

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從19世紀到20世紀上半葉，科學界逐漸揭示MS的神經病學本質和其背后的免疫異常機制。20世紀50年代，科學家發現可的松等糖皮質激素能夠緩解MS急性發作，但無法長期阻止疾病進展。

直到上世紀90年代，首批能夠在緩解期控制病情的免疫調節劑問世，標志著“疾病修正療法”時代的開啟。隨后，不同靶點、不同機制的疾病修正療法相繼出現，讓控制MS進展成為了可能。過去十余年，更多新型療法的不斷誕生進一步改善了患者的長期預后。這篇文章也將回望近些年來多發性硬化創新療法的發展歷程。

傳統免疫調節注射療法

20世紀80年代末，研究者逐漸認識到異常的免疫攻擊在多發性硬化病程惡化中發揮關鍵作用，于是開始探索各種免疫調節策略的治療潛力。

重組人干擾素-β-1b（IFN-β-1b）首先成為突破口。臨床研究顯示，它能顯著延緩復發緩解型多發性硬化（RRMS）的自然進展，使患者在兩年內的復發次數減少約34%。1993年7月，IFN-β-1b（商品名Betaseron）獲FDA批準，成為能夠真正改變RRMS病程的治療手段。2022年，同類藥物干擾素-β-1a（商品名Rebif）獲批，其既能降低復發頻率，還可延緩持續性殘疾的出現。2014年，Rebif的升級版本——聚乙二醇化干擾素-β-1a（peginterferon-β-1a，商品名Plegridy）獲FDA批準，延長了體內作用時間，從而降低給藥頻率，提高患者的長期依從性。

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除干擾素外，格拉替雷（glatiramer，商品名Copaxone）也是早期注射型免疫調節劑之一。它由四種氨基酸構成的多肽混合物組成，能夠競爭性阻斷免疫細胞與髓磷脂的異常相互作用，從而發揮保護作用。該藥于1996年獲FDA批準，用于RRMS的長期治療。

這些注射療法的成功標志著MS治療從單純緩解癥狀邁向真正能夠改變病程的疾病修正治療階段。這類傳統免疫調節劑至今仍是MS治療體系中的重要基石。

生物制劑靶向療法問世

傳統免疫調節注射療法改變了MS的治療格局，但仍有約三分之一的患者幾乎無應答。為了讓更多患者獲益，科研界和產業界開始探索生物制劑靶向療法。

由Athena Neuroscience、Elan與渤健合作開發的natalizumab，是首個獲批用于MS治療的生物制劑類靶向藥物。它的出現，源于一次“誤打誤撞”的研究發現。

20世紀90年代，斯坦福大學斯坦曼實驗室與Athena Neuroscience的泰德·耶德諾克（Ted Yednock）博士團隊合作，希望了解MS的關鍵病理環節之一——淋巴細胞如何穿透血腦屏障。在動物實驗中，他們意外發現一種“推波助瀾”的分子——α4β1整合素，它能幫助淋巴細胞越過血腦屏障，引發大腦炎癥。更令人驚喜的是，相應的抗體能夠抑制這種異常浸潤。

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意識到這項發現的突破性意義后，團隊迅速調整方向，研發出針對這一靶點的人源化單抗natalizumab。憑借出色的臨床數據，Tysabri（natalizumab，那他珠單抗）在2004年獲FDA批準上市，用于RRMS的治療。

長期隨訪數據進一步證實了其療效：治療兩年后，與安慰劑相比，患者的殘疾持續進展風險下降42%-54%，年復發率下降68%。

2014年，另一款靶向CD52的Lemtrada（alemtuzumab，阿侖單抗）也獲批用于MS治療。這一藥物早在20世紀90年代末就已在少量患者中展現出抑制大腦新發炎癥與減少復發的潛力。然而，盡管炎癥減少，大多數患者仍表現出疾病進展，這一矛盾曾讓研究團隊困惑不已。

多年研究后，謎底終于揭曉：在MS的病程中，“炎癥”與“退行性神經損傷”是相互關聯但又相對獨立的兩條病理軌跡。MS的發作會引發炎癥，同時累積神經損害；當損害達到一定程度后，即便炎癥消退，退行性進展也會繼續，就像滾下雪坡的雪球很難停止。因此，研究者推斷：要讓alemtuzumab發揮最大價值，需要盡可能在疾病早期使用。

后續的臨床研究顯示，接受alemtuzumab治療三年后，患者年復發率下降74%，持續殘疾累積風險下降71%，殘疾評分也明顯改善。最終，這款藥物獲得FDA批準，為RRMS患者帶來了新的選擇。

自2016年起，多款靶向CD20的單克隆抗體陸續獲FDA批準，包括：Ocrevus（ocrelizumab，奧瑞利珠單抗）；Kesimpta（ofatumumab，奧法妥木單抗）；Briumvi（ublituximab，烏妥昔單抗）等。其中，奧瑞利珠單抗是FDA批準的首個用于PPMS的創新療法。PPMS占MS患者的約10%，沒有明顯緩解期，殘疾累積更快，生活質量常受嚴重影響。

長期隨訪數據顯示，經過奧瑞利珠單抗治療11年后，PPSM患者中有33%的患者無殘疾進展、80%的人無需依賴輪椅（部分患者可能需要比輪椅更簡單的助行器）。相比大多數MS生物制劑每月1次的用藥頻率，這款藥物只需半年輸注1次，提高了患者的依從性。

小分子療法接力治療

在相當長的時間內，獲批上市的MS療法往往需要注射治療。因此，科學家們也在尋找用藥更便捷的小分子口服藥物，作用機制各異的小分子療法由此誕生。

2010年1月，達伐吡啶（dalfampridine，商品名：Ampyra）正式獲FDA批準，成為首個用于MS的口服藥物。它是一種鉀通道阻滯劑，通過改善脫髓鞘神經纖維的信號傳導，幫助患者緩解步行能力下降這一最常見的功能障礙。臨床研究顯示，約三分之一的患者在服用達伐吡啶后步行速度明顯提升，部分患者甚至能接近恢復正常步態。

另外，特立氟胺（teriflunomide，商品名：Aubagio）通過抑制二氫乳清酸脫氫酶來抑制活化T/B細胞的增殖，但保留正常免疫反應；富馬酸二甲酯（dimethyl fumarate，商品名：Tecfidera）及其升級版本富馬酸地洛西美（diroximel fumarate，商品名：Vumerity）則通過激活Nrf2通路發揮免疫調節及細胞保護作用。

其中，S1P受體調節劑因靶點明確、療效突出而成為一類重要的小分子療法。2010年9月，芬戈莫德（fingolimod，商品名：Gilenya）獲FDA批準，成為可顯著降低MS復發率的口服療法。它通過與淋巴細胞表面的S1P受體結合，使其滯留在淋巴結，從而減輕中樞神經系統的炎癥。長期臨床試驗表明，使用芬戈莫德治療10年后，46%的患者無復發。

芬戈莫德的升級產品——第二代選擇性S1P受體調節劑西尼莫德（siponimod）對S1P受體中的特定亞型S1P1、S1P5具有高度的選擇性。它通過與二者的結合，既能阻止淋巴細胞進入中樞神經系統、降低炎癥反應，還能穿透血腦屏障、促進髓鞘再生，起到神經修復作用。

更多新研究助力MS治療

盡管現有療法在治療MS方面已顯示出療效，然而由于血腦屏障的存在，它們在清除中樞神經系統中的漿細胞方面效果有限。而科學家正考慮借助嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）技術，來幫助解決這一難題。

今年，一項《細胞》研究證實了靶向B細胞成熟抗原的CAR-T療法在治療進展型多發性硬化（PMS）中的安全性和有效性。據介紹，共有5名PMS患者參與了1期臨床試驗，他們接受了抗BCMA CAR-T細胞療法。結果，患者中樞神經系統中的漿細胞減少。在隨訪時間最長為9個月的病例隊列中，觀察到了顯著的功能改善。此外，治療還減輕了患者腦脊液中的小膠質細胞活化。

今年的另一項《細胞》研究指出，在MS患者的神經元中，干擾素-γ（IFNγ）會誘導免疫蛋白酶體亞基PSMB8的表達，導致代謝關鍵酶PFKFB3積累，進而引發炎癥和神經退行性病變。而抑制這兩種分子，能夠在小鼠中改善MS癥狀，從而為MS治療提供了新的靶點。

如今，產業界也在不斷探索，致力于為患者帶來更安全、有效、便利的治療選擇。過去25年間，FDA共批準了至少15款治療MS的新療法。當前，有近80款針對MS的新療法正處于積極的臨床研究中，其中數款療法已進入3期臨床階段，涵蓋布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑、CD40L靶向單抗、CD19靶向雙抗等。

作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德在過去25年發展歷程中，很榮幸為其中一些獲批療法或在研療法提供賦能，通過“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴加速創新療法的研發進程、從而早日造福病患。

在對抗MS的漫漫征途中，科學家數十年如一日的追尋帶來了一款又一款的MS療法。我們也期待，在未來能見證更多創新療法的問世，幫助更多患者開啟生命的新篇章。

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