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編者按：杜氏肌營養不良癥（DMD）是一種致命的、進行性的肌肉萎縮性疾病。近十年來，多種針對DMD根本病因——抗肌萎縮蛋白缺失的創新療法相繼涌現，為延緩、甚至逆轉疾病進展帶來了前所未有的希望。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進包括DMD在內的各類疾病的創新療法開發，加速造福病患。
特殊的“肌肉無力”疾病
杜氏肌營養不良癥（DMD）的名字，源自19世紀專注于神經肌肉疾病研究的法國醫生紀堯姆·本杰明·阿曼德·杜興（Guillaume-Benjamin-Amand Duchenne）。他在1861年首次發現了一種特殊的進行性肌無力疾病：這類患者的小腿腓腸肌外觀“肥大”，但力量卻明顯減弱。因此，他將其稱為“假性肥大型肌營養不良”。
1868年，通過對13例相似病例的系統總結，杜興醫生給出了當時最完整的臨床特征描述。在現代醫學中，這一類疾病最終也以他的名字命名，即杜氏肌營養不良癥。
隨后的一個多世紀里，科學家曾提出多種假說，試圖解釋患者肌肉為何會不斷壞死。直到分子遺傳學研究的突破才最終確認：DMD的根源在于編碼抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的基因發生突變。
在健康肌肉中，抗肌萎縮蛋白如同“緩沖器”，在肌纖維收縮與舒張時維持細胞結構穩定；而DMD患者嚴重缺乏甚至完全不存在該蛋白，他們的肌肉在反復收縮中不斷遭受微損傷并引發慢性炎癥，最終被脂肪和結締組織取代，逐漸喪失功能。長期以來，由于缺乏有效干預手段，DMD患者的中位生存期一度不足26歲。
過去三十多年間，以心肺支持和系統護理為核心的“對癥治療”顯著改善了患者的預后。通過機械輔助排痰、無創通氣等手段優化呼吸管理，并在約10歲起預防性使用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）保護心功能，患者心肺并發癥的進展明顯延緩。2013年的一項研究顯示，1970年后出生的DMD患者中位生存期已延長至40歲以上。
與此同時，皮質類固醇仍是DMD治療的重要基石。研究證實，激素可延緩肌力衰退、延長行走能力維持時間、保護心肺功能，并降低脊柱側彎的發生風險。目前，美國FDA已批準多種皮質類固醇藥物用于DMD治療。
在此基礎上，2024年3月，美國FDA又批準了一種非類固醇藥物——Duvyzat（givinostat）。該藥通過抑制在DMD患者體內異常升高的特定酶活性，減輕肌肉組織損傷、保護肌纖維功能，成為首個適用于所有基因變異類型DMD患者的非類固醇療法，也提供了對激素的重要補充。
盡管越來越多的患者得以延長生命，但肌肉功能的不可逆衰退仍嚴重影響著生活質量。如何真正從根源上阻斷疾病進展，依然是擺在醫學界和無數家庭面前的共同難題。
靶向疾病根源的治療新思路
要想真正從源頭上改善DMD，關鍵在于解決抗肌萎縮蛋白缺失這一核心問題。既然該蛋白的缺乏直接導致了肌纖維的持續損傷，那么理論上，只要能夠恢復其表達，肌肉細胞的結構穩定性和功能就有望得到重建。
30多年前的一則特殊病例，為這一思路提供了關鍵線索。研究者發現，一名男性患者的抗肌萎縮蛋白基因缺失了近一半，卻幾乎沒有出現典型的肌無力癥狀，最終存活至61歲。這一“反?！爆F象提示：即便蛋白并不完整，機體仍可能合成具有基本功能的截短蛋白，從而維持相對正常的生理活動。
這一發現拓展了DMD的治療想象空間。既然“完全修復”面臨巨大的技術壁壘，不如退而求其次，讓細胞合成一條“縮短版但仍能工作”的抗肌萎縮蛋白。外顯子跳躍療法的概念也應運而生。
外顯子跳躍療法的核心機制，是利用特異性設計的寡核苷酸與抗肌萎縮蛋白mRNA的前體結合，改變其剪接方式。這樣能使轉錄過程跳過含有突變的DMD外顯子，生成一條缺失部分序列、但仍保留主要功能的截短蛋白。
圖片來源：123RF
2016年，Sarepta Therapeutics公司開發的首款外顯子跳躍藥物 Exondys 51（eteplirsen）獲得美國FDA批準，用于適合“外顯子51跳躍”類型的DMD患者。臨床數據顯示，在連續治療180周后，患者肌肉中抗肌萎縮蛋白的表達水平可達到對照組的11.6倍，標志著這一療法從理論正式走向臨床實踐。
此后，多款同類產品陸續獲批上市，包括 Vyondys 53（golodirsen）、Amondys 45（casimersen） 以及日本Nippon Shinyaku公司開發的 Viltepso（viltolarsen）。這些藥物分別針對不同的突變外顯子類型，使外顯子跳躍療法的受益人群不斷擴大。
在寡核苷酸領域，目前已獲批的4款藥物均基于磷二酰胺嗎啉寡聚物（PMO）技術平臺。PMO是一類以RNA天然結構為原型設計的合成分子，它的特殊化學結構賦予了其優異的穩定性與抗酶降解能力。PMO能夠在體內長期穩定存在，并高效、精準地與靶mRNA前體結合，從而成為實現外顯子跳躍策略的關鍵技術基礎。
DMD基因療法的誕生
對于DMD這類由單一基因突變引發的遺傳性疾病而言，另一種理想的治療策略莫過于通過基因療法直接向患者體內補充一份功能正常的基因拷貝。
1996年，北卡羅來納大學的裘德·薩穆爾斯基（Jude Samulski）博士及其團隊成功改造出能夠高效感染肌肉細胞的腺相關病毒（AAV）載體。隨后，研究人員又進一步設計出適合AAV裝載的“微型抗肌萎縮蛋白”（micro-dystrophin）——雖然體積大幅縮小，但仍保留了維持肌纖維結構穩定所必需的關鍵功能結構域。
2006年，6名肌營養不良癥患者接受了基于AAV載體的局部基因注射治療。研究結果證實：AAV能夠安全地將微抗肌萎縮蛋白基因遞送至肌肉細胞并實現表達。這一里程碑式的驗證，為DMD系統性基因治療的研發奠定了堅實基礎。
此后，科學家們開始向更具挑戰性的目標邁進——開發一種可實現全身肌肉干預的基因療法。經過反復優化與迭代，一款代號為SRP-9001的候選基因療法逐漸成型，并在臨床研究中展現出令人振奮的早期療效。在一項試驗中，一名4歲的DMD患兒在接受給藥后僅3天，運動能力便明顯改善：從原本上樓吃力，變為能夠雙腳交替上下臺階；治療11天后，甚至可以嘗試騎自行車。這些直觀而迅速的變化，增強了研究團隊和產業界對基因療法的信心。
圖片來源：123RF
2023年6月，由 Sarepta Therapeutics 與羅氏（Roche）聯合開發的基因療法 Elevidys（delandistrogene moxeparvovec）獲得FDA的加速批準，用于治療 4–5歲、攜帶特定
DMD基因突變的患兒。Elevidys也因此成為全球首款獲批用于治療DMD的一次性基因療法，標志著DMD治療正式從“長期對癥支持”邁入“針對根本病因干預”的全新階段。
2024年6月， FDA進一步批準 Elevidys擴展適應癥，適用于 所有4歲及以上、經確診攜帶
DMD基因突變的患者。這一進展意味著，基因療法的潛在受益人群從最初的極小范圍逐步拓展，為更多DMD患者帶來了“源頭治療”新希望。
更多研究助力DMD療法研發
盡管目前已經有一些可供選擇的DMD療法，但臨床使用中仍面臨效果差異大、適用范圍有限等挑戰。而進一步解析DMD發病的分子和細胞機制，將助力更多治療方案的研發。
去年，《細胞》雜志一項研究發現在DMD的早期階段，肌肉退化往往首先表現在肌肉組織的微環境和細胞組成上，而這些變化主要涉及單核細胞群。其中，免疫細胞的急劇增加使肌細胞的生存環境惡化，提示抑制炎癥反應在DMD治療中至關重要；肌肉干細胞功能缺陷導致了肌肉修復障礙，提示DMD是一種干細胞疾病，開發細胞治療或針對肌肉干細胞進行干預治療也許是未來研究的重要方向。
而在“外顯子跳躍”方面，《自然-通訊》的一項研究開發了一種無基序限制的堿基編輯工具——aTdCBE，對
DMD基因外顯子55剪接位點進行編輯。結果顯示，該策略在人源化DMD小鼠模型中實現了高達40%的DNA堿基編輯效率，同時抗肌萎縮蛋白陽性纖維比達到99%，抗肌萎縮蛋白表達水平達到60%。這為DMD治療提供了一種潛在的新方式。
回望DMD領域的發展歷程，近十年來FDA批準的8款療法中，有5款屬于針對疾病根本病因的寡核苷酸療法與基因療法。公開資料顯示，目前全球范圍內有超過40個DMD在研項目，其中約半數聚焦于寡核苷酸療法與基因療法，展現出該領域持續的創新活力與發展潛力。
在治療DMD的漫長征途中，藥明康德很高興能夠與全球合作伙伴并肩前行，持續賦能DMD領域一些療法的開發與落地，將前沿科學突破轉化為患者的生命希望。
作為全球賦能寡核苷酸藥物研發的一體化、端到端的CRDMO平臺，藥明康德依托在化學業務領域的積累，為此類創新療法的開發與產業化提供了堅實支撐。藥明康德化學業務平臺的WuXi TIDES團隊目前具備PMO單體、PMO、多肽、多肽-PMO（PPMO）偶聯及制劑開發的綜合能力。在寡核苷酸的偶聯方面，WuXi TIDES全面的平臺能力可支持寡核苷酸與多肽、脂質、小分子、毒素/藥物等組件的偶聯，為復雜的寡核苷酸偶聯藥物提供一體化解決方案。
期待隨著更多創新療法的誕生，DMD患者將進一步延長壽命，獲得更健康、精彩的人生。藥明康德也期待與業界同仁繼續同行，助力全球合作伙伴讓更多創新療法來到DMD患者身邊。
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