研究實例（IF=16.6）：參與者偏離指定治療方案，介紹4種評估治療效果的分析方法

糖尿病預防計劃（DPP）是一項為期3年的隨機試驗，旨在評估生活方式干預和二甲雙胍相比安慰劑在高風險成人中預防糖尿病的效果。兩種干預措施均顯著降低了糖尿病發病率，因此啟動了長期隨訪研究——糖尿病預防計劃結局研究（DPPOS），以評估22年間糖尿病及其并發癥的進展情況。

長期隨訪期間，根據研究方案，當參與者糖化血紅蛋白≥7.0%被確診糖尿病后，其治療交由研究外的醫生來管理。糖尿病的診斷，會導致二甲雙胍治療方案變更以及其他降糖療法的加入，即參與者偏離了預先指定的治療方案。

本研究采用了4種方法來估算治療效應，均發現二甲雙胍能降低糖尿病發病率。這項研究于2025年8月發表在《Diabetes Care》上。

原文鏈接：https://diabetesjournals.org/care/article/48/10/1668/163307/Analysis-of-Long-term-Follow-up-of-a-Randomized

DPP和DPPOS研究

DPP/DPPOS是美國迄今歷時最長的針對2型糖尿病高危成人（糖尿病前期伴超重或肥胖）的隨機試驗。受試者被隨機分配至三種干預方案：強化生活方式干預、二甲雙胍、安慰劑對照組。主要研究終點是通過每年口服葡萄糖耐量試驗和半年空腹血糖檢測以評估糖尿病發病率。

在DPP研究中，確診糖尿病后，研究團隊會告知參與者及其主治醫師，停止每年的口服葡萄糖耐量試驗，繼續半年空腹血糖檢測和每年糖化血紅蛋白監測。若空腹血糖＜140 mg/dL，則維持原研究用藥（二甲雙胍/安慰劑雙盲狀態）；若空腹血糖≥140 mg/dL，則停用研究藥物，由參與者自行就診并接受糖尿病管理，醫生可處方或停用二甲雙胍，也可以聯合其他降糖藥物。

圖.DPP研究設計

DPP研究平均2.8年的隨訪顯示，生活干預和二甲雙胍均可顯著降低糖尿病發病率。2001年DPP揭盲，一年過渡期后，啟動了DPPOS研究，以評估干預措施對糖尿病及其并發癥的長期影響。

在該研究中，安慰劑組患者停用安慰劑，二甲雙胍組持續服用二甲雙胍（除非有禁忌癥）。糖尿病評估與管理方案會延續DPP研究的設計，持續使用二甲雙胍（此時已非盲態）至糖化血紅蛋白≥7.0%，此后由研究團隊外的醫生負責糖尿病管理。

為統一整個隨訪期的計算標準，研究者將"糖尿病管理變更"定義為DPP或DPPOS研究中首次診斷為糖尿病且糖化血紅蛋白≥7.0%的節點，并依據這一關鍵中介事件進行分層分析。雖然安慰劑已停用，研究仍將原隨機分配至安慰劑的組別稱為安慰劑組。

受試者偏離既定治療方案

隨著隨訪時間延長，由于部分受試者偏離初始治療方案，原始干預措施的效果可能出現衰減。下圖的上半部分顯示了在糖尿病管理方案變更前的年度檢查中，服用二甲雙胍的參與者比例（包括隨訪期間一直未患糖尿病的個體）。

安慰劑組的所有二甲雙胍用藥均來自研究之外的處方。DPP研究中，在隨機分組后的首次年度檢查中，二甲雙胍組有91%的參與者報告在服用二甲雙胍，而安慰劑組無人服用。隨后，二甲雙胍組的服藥率呈下降趨勢，安慰劑組則逐步上升（主要歸因于糖尿病確診后的治療需求），但前者始終維持更高的服藥比例（下圖的下半部分）。

圖. 使用二甲雙胍的參與者比例變化。上圖僅包含糖尿病管理方案變更前（即首次確診糖尿病且糖化血紅蛋白≥7.0%的檢測時點之前）參與者的檢測數據。下圖則涵蓋所有參與者（無論是否患糖尿病）的全部檢測數據。橫坐標標簽表示DPP隨訪年份（如DPP Y01）及DPPOS隨訪年份（如OS Y1）；MET：二甲雙胍組；PLAC：安慰劑組

此外，其他降糖藥也會被啟用。下圖顯示了參與者每年訪視時報告服用二甲雙胍、其他降糖藥、未服用任何藥物或同時使用兩類藥物的平均百分比。正如預期，糖尿病管理方案變更后，其他藥物的使用率顯著上升，兩組間比例相近。

本隨機臨床試驗的一個關鍵特征是：用于糖尿病預防的研究藥物二甲雙胍，同時也是糖尿病治療的一線藥物。因此，安慰劑組中許多確診糖尿病的參與者隨后開始接受二甲雙胍治療，這為評估該藥物對糖尿病并發癥的影響帶來復雜性。

圖. 糖尿病管理方案變更前后，年度訪視時參與者報告的用藥情況

研究問題

本次分析僅針對二甲雙胍組與安慰劑組數據，擬估算二甲雙胍的反事實效應或“生物學效能”，即在基線完全均衡、且所有分配治療方案在整個研究期間均得以實施和維持的理想情況下，兩組之間本應呈現的理論效應。

本研究闡述了四種常用的統計方法以應對治療偏離的問題，通過不同視角解析二甲雙胍效應，最終回答兩個關鍵問題：

1

與安慰劑組相比，隨機分配至二甲雙胍組對結局發生率有何影響？

此問題關注的是“隨機分配至二甲雙胍”這一策略的效應（即ITT分析），與受試者實際依從性無關。這是隨機臨床試驗默認且最常回答的治療效應問題。

2

實際用藥情況與結局之間存在何種關聯？

藥物使用情況由隨機分配、糖尿病發病、其他啟停二甲雙胍的原因共同決定。獨立評估二甲雙胍與結局的關聯十分困難，故需要構建反事實場景：假設所有分配至二甲雙胍組的受試者持續服藥，未分配者始終不用，且不存在信息刪失。但初始治療分配的隨機化并不能控制之后的治療變更，因此需調整混雜因素。

另一個關鍵問題是：二甲雙胍的對照在研究期間會發生動態變化。當以安慰劑為對照時，結局差異可歸因于二甲雙胍的因果效應；但當任一干預組使用其他藥物或措施時，對照即從安慰劑轉變為其他干預措施。此時結局差異反映的不再是二甲雙胍相對于安慰劑的效應，而是相對于其他干預措施的相對效果。

效應評估的統計學分析

針對前文問題，本文將方法學歸納為四類：

• 意向性治療分析（ITT）：按初始隨機分組比較參與者的結局，不考慮治療依從性。

• 實際治療分析（AT）：評估實際使用藥物的效應，但用藥與非用藥人群可能存在系統差異。該分析納入所有參與者的全部人時數據，按隨訪期間是否接受指定干預進行分類。此類分析常受與用藥行為相關的變量混雜影響，故應盡可能測量這些變量并在分析中加以控制。

• 逆概率刪失加權法（IPCW）：以"維持原始干預概率的倒數"為權重對參與者數據進行加權，構建能夠代表初始隨機分組的偽用藥組與偽未用藥組。

• 工具變量法（IV）：無需直接測量混雜因素。該方法通過引入兩個與藥物相關的協變量——殘差項和觀測到的藥物暴露——來評估治療與目標結局的關聯：第一階段利用工具變量（即初始隨機分配）預測實際用藥情況；在線性回歸中，殘差項與協變量（即工具變量）相互獨立，因此能夠捕捉除工具變量外其他因素對結局的影響，這些可視為治療分配對結局效應的混雜因素。第二階段回歸中觀測藥物使用變量的系數，即為校正混雜因素后的用藥行為反事實效應。

在DPPOS研究中采用以下四種方法進行分析：ITT作為隨機試驗的默認方法，AT也較常使用。此外，運用IPCW和IV方法對偏離初始治療分配相關的混雜因素進行校正。所有分析均包含基線協變量校正，以提升隨機干預效應估計的精確度。

DPP/DPPOS研究應用：結果與討論

本分析涵蓋了從隨機分組（1996-1999年）至2020年2月23日前最后一次隨訪的數據，包括6項研究結局：糖尿病、所有癌癥類型、肥胖相關癌癥、腎病、主要不良心血管事件（MACE，包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡）以及全因死亡。

多數治療方案變更是遵循研究方案而非"不依從"所致。大量參與者在確診糖尿病后開始服用二甲雙胍，研究外的醫生也可能將二甲雙胍更換為其他降糖藥物。二甲雙胍的對照隨疾病進展不斷變化：在研究前期，以安慰劑為對照；當部分患者確診糖尿病并接受其他藥物治療后（聯用或不聯用二甲雙胍），則轉變為以現行糖尿病治療方案為對照。

這一現象同時存在于ITT和AT分析中。因此，以安慰劑為對照與以其他藥物為對照時，二甲雙胍的效應估計可能呈現顯著差異甚至相反方向。

研究按糖尿病管理方案變更的時點進行分層分析，因為在這之后：所有結局（尤其是腎病）發病率顯著上升；二甲雙胍的對照更易發生改變。

五項結局的粗發病率均按此時點及治療組進行分層（下圖）。根據入組標準，所有參與者均起始于"管理變更前"階段，部分在之后進入"變更后"階段。對于多數結局（尤其是腎病），管理方案變更前后的發病率差異遠大于治療組間差異，且二甲雙胍組的粗發病率更高，這一現象在腎病與死亡率結局中尤為顯著。

圖. 五種結局的粗發生率（事件數/1000人年）。B，糖尿病管理方案變更前；A，管理方案變更后；T，總隨訪期

采用四種分析方法（ITT、AT、IV、IPCW）的比例風險模型分別計算各項結局的風險比（HR）。下圖展示了整個隨訪期的結果：二甲雙胍顯著降低糖尿病發病風險，HR范圍0.70-0.82，且不同分析方法結果變異度小。其中工具變量法估計的HR最低（即預防效果最顯著）。

圖. 二甲雙胍對不同結局的效應

除死亡率外，所有結局的各分析方法結果基本一致：實際治療分析中死亡率風險比最高（HR=1.21），可能部分源于安慰劑組糖尿病患者接受二甲雙胍治療的影響。在糖尿病之外的其他結局中，各方法均未顯示二甲雙胍具有顯著益處，HR的置信區間較寬，均包含1.0。

糖尿病管理方案變更前的結局事件絕對數量更高，但方案變更后的發病率顯著上升，尤其是腎病與死亡率。這兩類結局在變更后的發生比例相對較高：腎病30%的病例與死亡39%的病例發生于管理方案變更后，而其他結局僅18%-22%發生于該階段。因此，這兩個結局在整個研究期間的總發病率高于變更前水平。

對于糖尿病以外的結局，在管理方案變更前以及總隨訪期的風險比95%CI均包含1。但點估計值呈現出一種規律：在管理方案變更后，ITT、AT與IV三種方法所得的HR均≥1.0，但這不能解讀為二甲雙胍存在危害效應的證據。

管理方案變更后的數據，已無法有效進行二甲雙胍vs. 安慰劑/不用藥的比較。雖然兩組受試者在隨機化時基線均衡，但在管理方案變更的時點已產生系統差異：二甲雙胍組糖尿病診斷被延遲，且確診時的臨床特征已不同于安慰劑組。

更重要的是，此時二甲雙胍的對照已變為多種藥物組合，其中某些藥物可能對特定結局具有保護作用。因此，本研究展示該階段的結果，并非為了確認二甲雙胍的治療效應，而是為了說明：當分析包含糖尿病管理方案變更后的時期時，會如何使效應評估復雜化。

本研究未能解決關于二甲雙胍對腎病存在保護或危害效應的爭議。需要強調的是，管理方案變更前后二甲雙胍與并發癥發生率的關聯差異僅具提示意義，所有方法的置信區間均較寬且相互重疊。且IPCW法在后期因事件數過少，結果極不穩定。

在DPPOS研究期間，二甲雙胍組的年度糖尿病發病率逐漸接近安慰劑組水平，表明其預防效果隨時間衰減。這一現象成因復雜，但發病率的變化趨勢提示：若將分析局限在較短隨訪期內，對二甲雙胍效應（至少對糖尿病發病率）的估計值可能更大。

總結與結論

二甲雙胍的對照在研究過程中因人因時而異。研究初期對照為安慰劑，隨著糖尿病確診、高血糖惡化、糖尿病相關并發癥及其風險因素的出現與治療，對照變得多元且動態變化。

對照的變遷可能解釋了令人意外的發現：在糖尿病管理方案變更前（此時對照通常為安慰劑或不用藥），二甲雙胍呈現獲益或中性效應；而此后卻顯示出與結局惡化的關聯。但這種"危害"缺乏明確支撐，因為管理方案變更后，兩組不再具有可比性，且二甲雙胍的對照復雜多變，常包含對某些并發癥有保護作用的藥物，如SGLT2抑制劑對腎功能的改善作用。

雖然樣本量大（每組>1000人），但除糖尿病外所有結局的HR的95%CI均較寬且包含1。寬置信區間也導致不同分析方法難以直接比較。雖然IPCW和IV方法可能獲得更接近因果效應的點估計值，但也存在概念復雜、計算難度增加及置信區間擴大的問題。IPCW還存在無法納入部分結局（尤其是疾病后期事件）的缺陷。若二甲雙胍效應在隨訪早晚期存在差異，IPCW可能產生偏倚。對于DPP/DPPOS中已通過ITT分析報道的大部分結局，IPCW與IV分析并未提供具有說服力的不同結論。

綜上，針對這項存在治療偏離的長期隨訪試驗，本研究比較了四種效應評估方法。對于糖尿病管理方案變更前發生的糖尿病結局，問題較小，四種方法結果相似；但在后期階段，當應用了多種降糖藥物且糖尿病并發癥增多時，問題可能變得嚴重：這對主要關注長期健康結局治療效應的DPPOS研究尤為關鍵。

ITT和AT方法可能無法正確處理干預措施變更的問題，理論上IV方法能更好地處理此類變更，并可校正未測量混雜因素，但所有效應估計值的寬置信區間限制了結論的確定性。因此這些方法可能更適用于樣本量更大、干預效應更強、或替代治療更少的研究情境。在DPP/DPPOS中，ITT方法仍是評估"起始二甲雙胍治療"這一臨床策略的最佳方式，而其他方法旨在無偏估計實際服藥產生的生物學效應。

參考文獻：Diabetes Care 19 September 2025; 48 (10): 1668–1675. https://doi.org/10.2337/dci25-0032