深度科學(xué)| Jagadeesh & Beller：羧酸、酯“一步到位”還原胺化合成伯胺

編者語(yǔ)：

“這么多年了，幾乎一直看著相關(guān)文獻(xiàn)在做，Beller的還原胺化系列文獻(xiàn)，通俗易懂，非常經(jīng)典，不用擔(dān)心重復(fù)問(wèn)題，甚至活性更優(yōu)！”

01

背景介紹

化學(xué)世界里，胺（Amines）是一類至關(guān)重要的分子。從構(gòu)成生命體的氨基酸、蛋白質(zhì)，到拯救生命的藥物（如抗生素、抗抑郁藥），再到日常生活中的染料、塑料、洗滌劑和二氧化碳捕獲劑，胺類化合物無(wú)處不在（圖1）。其中，伯胺（Primary Amines）更是許多復(fù)雜分子合成的起點(diǎn)和關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元。

圖1. 胺的應(yīng)用

然而，傳統(tǒng)的伯胺合成方法卻面臨著諸多挑戰(zhàn)。許多現(xiàn)有工藝需要以高活性、不易儲(chǔ)存的醛類為原料，或者涉及多步反應(yīng)，過(guò)程繁瑣且會(huì)產(chǎn)生大量廢物。自然界和工業(yè)副產(chǎn)品中富含更穩(wěn)定、易得的羧酸（Carboxylic Acids）和酯（Esters），例如從植物油中提取的脂肪酸酯，它們是理想的替代原料?？茖W(xué)家們一直夢(mèng)想能找到一種方法，直接將這些豐富的“碳源”與氨氣（NH3）和氫氣（H2）結(jié)合，“一步到位”地合成伯胺。盡管過(guò)去幾十年取得了進(jìn)展，但現(xiàn)有的催化體系（尤其是使用貴金屬釕、銠、鈀的體系）往往條件苛刻（需要高溫高壓）、選擇性差（容易生成副產(chǎn)物），且難以避免原料中其他官能團(tuán)（如芳香環(huán)）被破壞。開(kāi)發(fā)一種高效、高選擇性且能使用廉價(jià)金屬的溫和催化工藝，已成為化學(xué)家們追求的目標(biāo)（圖2）。

圖2. 加氫胺化反應(yīng)概述

2025年10月15日，德國(guó)萊布尼茨催化研究所Matthias Beller教授和Rajenahally V. Jagadeesh教授團(tuán)隊(duì)在Journal of the American Chemical Society期刊發(fā)表題為“A Highly Selective Cobalt Catalyst for Primary Amine Synthesis from Carboxylic Acids, Esters, and Vegetable Oils”的研究論文。該研究開(kāi)發(fā)了一種基于非貴金屬鈷（Cobalt）的新型催化體系，成功實(shí)現(xiàn)在溫和條件下將羧酸、酯乃至直接從植物油高選擇性、高效率地轉(zhuǎn)化為伯胺。這項(xiàng)技術(shù)為綠色、可持續(xù)的胺類化學(xué)品合成開(kāi)辟了全新的道路。

圖3. 圖文總覽

02

圖文解析

1.創(chuàng)新催化劑設(shè)計(jì)與反應(yīng)體系優(yōu)化

研究團(tuán)隊(duì)的核心目標(biāo)是找到一種能同時(shí)激活氫氣（H2）、氨氣（NH3）和羧酸衍生物，并精確控制反應(yīng)路徑的催化劑。他們選擇了儲(chǔ)量豐富的3d過(guò)渡金屬（如鐵、錳、鈷、鎳、銅）進(jìn)行篩選，并搭配各種多齒膦配體（像多爪魚(yú)一樣能緊緊抓住金屬中心的有機(jī)分子），以穩(wěn)定金屬中心并調(diào)節(jié)其反應(yīng)性。經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)，一個(gè)由鈷（Co）離子與一種名為Triphos(P-甲氧基) [L5]的三齒膦配體組成的復(fù)合物脫穎而出，展現(xiàn)出優(yōu)異的潛質(zhì)。在優(yōu)化的反應(yīng)條件下（底物0.3 mmol, 140 °C, 60 bar H2, 5 bar NH3），以六氟異丙醇（HFIP）為溶劑，并加入異丙醇鋁（Al(O-iPr)3）作為助催化劑，該Co-L5催化體系（8 mol % Co(BF4)2·6H2O, 16 mol % ligand）在模型反應(yīng)（苯甲酸甲酯加氫胺化）中，能夠以高達(dá)92%的產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物芐胺，選擇性極佳（圖4）。

圖4. 不同膦配體的催化加氫胺化測(cè)試

2.揭秘反應(yīng)機(jī)制：非凡選擇性的來(lái)源

（1）控制實(shí)驗(yàn)

為厘清反應(yīng)是經(jīng)由“醛中間體”還是“酰胺中間體”路徑，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一系列關(guān)鍵的控制實(shí)驗(yàn)（圖5）。

1）在無(wú)NH3條件下，酯可高效氫化為醇，但醇在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下無(wú)法進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為胺，表明醇并非反應(yīng)必需中間體。

2）苯甲酰胺在標(biāo)準(zhǔn)條件下可順利氫化為芐胺。同時(shí)，反應(yīng)初期（1h）快速檢測(cè)到酰胺的生成，表明反應(yīng)可能經(jīng)由酰胺中間體路徑進(jìn)行。

3）苯甲醛在該催化體系下也能高效胺化，說(shuō)明催化劑具備催化醛胺化的能力，但反應(yīng)從酯/酸出發(fā)時(shí)可能傾向于優(yōu)先形成酰胺。

圖5. 控制實(shí)驗(yàn)與機(jī)制研究

（2）活性物種的譜學(xué)表征

為進(jìn)一步研究催化機(jī)理，采用高壓原位核磁共振（NMR）和電子順磁共振（EPR）波譜技術(shù)，對(duì)催化循環(huán)中的活性物種進(jìn)行了精準(zhǔn)捕捉與分析（圖6）。

1）對(duì)原位制備的Co-L5催化劑進(jìn)行EPR測(cè)試，發(fā)現(xiàn)了具有復(fù)雜超精細(xì)結(jié)構(gòu)的信號(hào)，歸屬于低自旋Co(II)離子。在氫氣氛圍下，EPR信號(hào)變?yōu)橐粋€(gè)寬化的單峰，表明活性鈷物種在反應(yīng)過(guò)程中發(fā)生了結(jié)構(gòu)重組，且排除自由基路徑。

3）汞中毒實(shí)驗(yàn)表明，汞的加入并未顯著抑制催化活性，排除了鈷納米顆粒為真實(shí)催化物種的可能性，證實(shí)反應(yīng)為均相催化過(guò)程。

4）通過(guò)電噴霧電離質(zhì)譜（ESI-MS）成功檢測(cè)到推測(cè)的鈷-底物絡(luò)合物（[Co-triphos(p-anisole)benzoate]+），為反應(yīng)機(jī)理提供了直接證據(jù)，證明可能并非經(jīng)過(guò)酰胺路徑進(jìn)行轉(zhuǎn)化。

圖6. HFIP中存在和不存在氫時(shí)Co-L5的EPR光譜及Co-L5和苯甲酸的EPR光譜

（3）反應(yīng)機(jī)理

基于實(shí)驗(yàn)證據(jù)和文獻(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)合理的催化循環(huán)機(jī)理（圖7）：首先，羧酸或酯與鈷中心配位；隨后發(fā)生異裂氫活化形成鈷氫化物（Co-H）；Co-H對(duì)羰基進(jìn)行氫轉(zhuǎn)移生成醛中間體，該醛與氨快速反應(yīng)生成亞胺；鈷氫化物再次對(duì)亞胺進(jìn)行氫轉(zhuǎn)移，最終釋放出伯胺產(chǎn)物，并完成催化循環(huán)。該機(jī)理清晰地解釋了催化劑如何通過(guò)精準(zhǔn)的基元步驟控制，實(shí)現(xiàn)從復(fù)雜反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)中選擇性地生成伯胺。

圖7. “非酰胺”參與反應(yīng)途徑的機(jī)理建議

3.廣譜的適用性：從簡(jiǎn)單分子到復(fù)雜油脂

該催化體系的強(qiáng)大之處在于底物普適性（Broad Substrate Scope）。研究團(tuán)隊(duì)成功地將結(jié)構(gòu)各異的羧酸和酯類化合物轉(zhuǎn)化為了相應(yīng)的伯胺，產(chǎn)率從良好到優(yōu)異不等（圖8）。這些底物包括：

1）（雜）芳香酸/酯：如含氟、氯、溴、甲氧基、三氟甲氧基、羥基、硫醚等官能團(tuán)的苯衍生物，催化劑均能良好耐受，不會(huì)破壞敏感的官能團(tuán)和芳香環(huán)。

2）脂肪族酸/酯：從短鏈到長(zhǎng)鏈的脂肪酸及其酯都能順利反應(yīng)，生成直鏈脂肪胺。

3）復(fù)雜生物分子：含有吲哚、呋喃、嗎啉等復(fù)雜雜環(huán)結(jié)構(gòu)的分子也能實(shí)現(xiàn)高效轉(zhuǎn)化。

圖8. 底物范圍

4.邁向?qū)嶋H應(yīng)用：植物油直接合成脂肪胺

直接應(yīng)用以商品植物油（如棕櫚油、葵花籽油、菜籽油、橄欖油、核桃油、南瓜籽油和椰子油）為原料（圖9）， “一鍋法”合成高價(jià)值的脂肪胺（Fatty Amines）。傳統(tǒng)工業(yè)上通過(guò)“腈路線”生產(chǎn)脂肪胺需要三步獨(dú)立反應(yīng)，條件苛刻（>250 °C）、步驟多、總產(chǎn)率低。而這項(xiàng)新技術(shù)僅需一步，在140 °C下即可完成，從多種植物油中獲得了高達(dá)74%的脂肪伯胺總產(chǎn)率，且選擇性極佳。這為利用可再生生物質(zhì)資源生產(chǎn)日用化學(xué)品（如洗滌劑、個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品原料）提供了一條更簡(jiǎn)單、更環(huán)保的路徑。

圖9. 從植物油直接合成脂肪胺

03

總結(jié)

這項(xiàng)研究成功開(kāi)發(fā)了一種基于廉價(jià)金屬鈷的高效、高選擇性催化體系，實(shí)現(xiàn)了在相對(duì)溫和條件下將儲(chǔ)量豐富的羧酸、酯和天然植物油直接轉(zhuǎn)化為高價(jià)值的伯胺。這項(xiàng)深入的機(jī)理研究不僅闡明了Co-L5體系高選擇性的根源，也為后續(xù)催化劑理性設(shè)計(jì)和優(yōu)化提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。其核心在于：

1）設(shè)計(jì)了Co基高效催化劑，兼具高活性和非凡穩(wěn)定性；揭示了反應(yīng)路徑，解釋了高選擇性的原因。

2）對(duì)各類官能團(tuán)展現(xiàn)出了優(yōu)異的耐受性，應(yīng)用范圍極廣。

3）實(shí)現(xiàn)了植物油“一鍋法”轉(zhuǎn)化，流程大幅簡(jiǎn)化，符合綠色化學(xué)和可持續(xù)發(fā)展原則。

04

展望：巨人肩上前行

1.開(kāi)發(fā)非均相化或可循環(huán)使用的鈷催化劑體系，以解決均相催化劑分離回收難、成本高的問(wèn)題，滿足工業(yè)化連續(xù)生產(chǎn)的需求。

2. 探索該催化體系在合成更具挑戰(zhàn)性的生物活性分子（如天然產(chǎn)物、復(fù)雜藥物中間體）中的應(yīng)用，并嘗試?yán)贸煞指鼜?fù)雜的廢棄油脂（如餐廚廢油）作為原料，進(jìn)一步提升技術(shù)的經(jīng)濟(jì)性和環(huán)保價(jià)值。

文獻(xiàn)信息

Fairoosa Poovan, Vishwas G. Chandrashekhar, Dilver Pe?a Fuentes, Thanh Huyen Vuong, Ralf Jackstell, Jabor Rabeah, Rajenahally V. Jagadeesh*, & Matthias Beller*, A Highly Selective Cobalt Catalyst for Primary Amine Synthesis from Carboxylic Acids, Esters, and Vegetable Oils, Journal of the American Chemical Society, 2025, https://doi.org/10.1021/jacs.5c10097

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