5年生存率不足10%，“癌王”難治的原因找到了！《自然》子刊發(fā)現(xiàn)它們有特殊入侵方式

胰腺癌，因其發(fā)展迅速和治療難度極大被稱為"癌癥之王"。據(jù)相關(guān)研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，胰腺癌患者的5年生存率不足10%，是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一。胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是胰腺癌的一大主要類型，這類腫瘤有著非常密集的纖維化間質(zhì)。這種結(jié)構(gòu)像一道屏障，既保護(hù)腫瘤細(xì)胞，又阻礙藥物進(jìn)入。

然而，《自然-通訊》的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，這并非“癌王”唯一的存活策略。除了強(qiáng)大的防御屏障，胰腺癌細(xì)胞會(huì)主動(dòng)進(jìn)攻已經(jīng)損傷的胰腺小葉組織。隨后，癌細(xì)胞會(huì)在此處構(gòu)建一個(gè)獨(dú)特的、無纖維化的腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而影響腫瘤的特性。研究認(rèn)為，這或許是胰腺癌具備強(qiáng)大侵襲性的重要原因，也為胰腺癌治療提供了全新視角。

研究中，作者對(duì)108名PDAC患者的樣本進(jìn)行了分析，他們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)癌細(xì)胞會(huì)存在于典型的纖維化間質(zhì)區(qū)域。然而，在充滿腺泡細(xì)胞、胰島細(xì)胞以及導(dǎo)管細(xì)胞的胰腺小葉，他們同樣發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞的蹤影。并且，這種現(xiàn)象非常常見，超過95%的腫瘤都存在“小葉浸潤”現(xiàn)象，平均有14.8%的腫瘤細(xì)胞實(shí)際上居住在這些小葉區(qū)域內(nèi)。

他們發(fā)現(xiàn)，被腫瘤入侵的小葉并非健康狀態(tài)，而是呈現(xiàn)出慢性胰腺炎的特征，即一種長期的組織損傷和炎癥狀態(tài)。在這個(gè)損傷小葉中，主要有兩大特征：首先是腺泡-導(dǎo)管化生（ADM）。這是腺泡細(xì)胞在損傷刺激下，轉(zhuǎn)變?yōu)閷?dǎo)管樣細(xì)胞的一種修復(fù)性反應(yīng)。大量腫瘤細(xì)胞會(huì)伴隨ADM共同前進(jìn)。

另外，該區(qū)域中還出現(xiàn)了一類特殊的成纖維細(xì)胞，它們有著炎癥相關(guān)的標(biāo)志物，并且會(huì)表達(dá)神經(jīng)生長因子受體（NGFR）。在分布上，越靠近腫瘤細(xì)胞與正常小葉細(xì)胞交鋒的前線，表達(dá)NGFR的細(xì)胞數(shù)量就越多。上面兩種現(xiàn)象表明，腫瘤像是沿著一個(gè)由組織損傷和炎癥預(yù)先鋪設(shè)好的“路徑”入侵胰腺小葉。

圖片來源：123RF

而入侵了胰腺小葉的癌細(xì)胞，與位于纖維化間質(zhì)中的細(xì)胞也逐漸分家。胰腺小葉內(nèi)的腫瘤細(xì)胞更多表達(dá)腫瘤經(jīng)典亞型標(biāo)志物，間質(zhì)中的細(xì)胞則更多表達(dá)基底亞型標(biāo)志物。在體外實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)腫瘤細(xì)胞與受損的腺泡細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，腫瘤細(xì)胞也逐漸向經(jīng)典亞型偏移。這說明胰腺小葉組織中的信號(hào)或許會(huì)主動(dòng)誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞入侵和轉(zhuǎn)變。研究作者指出，“這種受損組織可能在腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮作用，也可能影響了癌癥治療反應(yīng)?！?/p>

新研究不僅發(fā)現(xiàn)了胰腺癌的全新入侵模式，也為胰腺癌的診療提供了全新思路，例如未來研究人員可以檢測(cè)胰腺小葉中的細(xì)胞組成，判斷癌癥的發(fā)生與進(jìn)展，盡早為患者提供治療措施。

參考資料：

[1] S?derqvist, S., Viljamaa, A., Geyer, N. et al. An injury-associated lobular microniche is associated with the classical tumor cell phenotype in pancreatic cancer. Nat Commun 16, 8307 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-63864-7

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