STTT：中國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，牙周炎相關(guān)牙齦卟啉單胞菌會(huì)促進(jìn)巨噬細(xì)胞壞死性凋亡，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定

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去年我拔掉了最后兩顆智齒，整理牙齒這項(xiàng)大業(yè)暫時(shí)宣告完結(jié)。別的不說(shuō)，真的好貴，修補(bǔ)爛牙前后花了好幾萬(wàn)……

而口腔健康還事關(guān)其他疾病，如阿爾茨海默病和動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病，都有研究發(fā)現(xiàn)其中有著口腔病菌的參與。

流行病學(xué)證據(jù)表明，牙周炎患者患動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)升高27%[1];更多的動(dòng)物研究證據(jù)表明，感染Pg能夠顯著促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變生長(zhǎng)并加劇斑塊不穩(wěn)定。

小小細(xì)菌，到底干了什么？

近期，STTT發(fā)表了一項(xiàng)來(lái)自我國(guó)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)的論文[2]，研究者們發(fā)現(xiàn)，Pg在促動(dòng)脈粥樣硬化上真是不遺余力。

Pg感染會(huì)觸發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，而Pg產(chǎn)生的毒性因子會(huì)通過(guò)不同機(jī)制抑制FOXO3導(dǎo)致MSR1上調(diào)。MSR1介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)攝取，其上調(diào)促進(jìn)了ox-LDL內(nèi)化，進(jìn)一步放大了氧化應(yīng)激反應(yīng)和氧化應(yīng)激促進(jìn)的巨噬細(xì)胞壞死性凋亡，從而擴(kuò)大了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的壞死核心，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定。

該研究的通訊作者為華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院陳莉莉、南方科技大學(xué)王松靈、北京大學(xué)口腔醫(yī)院鄧旭亮、華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院董念國(guó)。

研究者首先收集了33例診斷為動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（ASCVD）的患者的斑塊，檢測(cè)定位了其中的Pg。病理分析結(jié)果顯示，Pg的富集和高負(fù)荷與斑塊進(jìn)展之間存在顯著的正相關(guān)性。Pg含量高的斑塊明顯表現(xiàn)出了更大的壞死核心、更多的斑塊內(nèi)出血（IPH）和更顯著的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，也就是說(shuō)這些斑塊更加不穩(wěn)定，更容易破裂、形成血栓并導(dǎo)致主要不良心血管事件。

在兔子和小鼠中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，也支持Pg加劇了斑塊不穩(wěn)定這一結(jié)論。

在分析中，研究者發(fā)現(xiàn)，斑塊壞死核心特征表現(xiàn)出了最顯著的變化。壞死核心形成與泡沫細(xì)胞死亡有關(guān)，研究者對(duì)巨噬細(xì)胞進(jìn)行了進(jìn)一步的分析，發(fā)現(xiàn)在Pg感染下，巨噬細(xì)胞發(fā)生了由氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的壞死性凋亡。

研究者首先想到的，自然是Pg表達(dá)的脂多糖（LPS）。LPS具有顯著的促氧化特性，可在巨噬細(xì)胞中導(dǎo)致活性氧（ROS）的產(chǎn)生并促進(jìn)細(xì)胞壞死。但僅用LPS處理巨噬細(xì)胞，達(dá)到的壞死程度卻不如直接用Pg處理，可見(jiàn)還有其他因素在其中起作用。

研究者發(fā)現(xiàn)，Pg分泌的一組半胱氨酸蛋白酶，牙齦蛋白酶也參與了對(duì)巨噬細(xì)胞的“謀殺”。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，LPS通過(guò)TLR4-MAPK/ERK通路誘導(dǎo)了FOXO3的磷酸化和降解，而牙齦蛋白酶更是直接在胞質(zhì)中降解了FOXO3，二者合謀對(duì)FOXO3進(jìn)行打壓。

FOXO3會(huì)抑制巨噬細(xì)胞清道夫受體1（MSR1）的轉(zhuǎn)錄。FOXO3減少后，MSR1表達(dá)顯著增加，由其介導(dǎo)的脂質(zhì)攝取也有所上調(diào)，尤其是氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的內(nèi)化。

ox-LDL在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用就不用多說(shuō)了，它拿的是大魔王劇本，誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷、促泡沫細(xì)胞形成、加劇氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，簡(jiǎn)直一個(gè)也跑不掉。

由此，Pg進(jìn)一步放大了氧化應(yīng)激和壞死性凋亡，加劇了斑塊的不穩(wěn)定性。

研究者使用巖藻多糖抑制了MSR1，顯著減少了脂質(zhì)積累，緩解了ROS生成和巨噬細(xì)胞死亡，挽救了Pg感染小鼠的斑塊不穩(wěn)定。或許MSR1可以成為治療動(dòng)脈粥樣硬化的有力靶點(diǎn)。

當(dāng)然，還是先保護(hù)一下牙齒吧！

參考資料：

[1]Periodontal disease and carotid atherosclerosis: A meta-analysis of 17,330 participants Zeng, Xian-Tao et al. International Journal of Cardiology, Volume 203, 1044 - 1051

[2]Huang, X., Xie, M., Wang, Y. et al. Porphyromonas gingivalis aggravates atherosclerotic plaque instability by promoting lipid-laden macrophage necroptosis. Sig Transduct Target Ther 10, 171 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02251-6

本文作者丨代絲雨