他研發(fā)的新藥，改寫了全球皮膚病的治療格局 | 有故事

真正的創(chuàng)新不應局限于單一產品

創(chuàng)新藥研發(fā)，是一條全球強國都在競逐的賽道。要想做出世界首創(chuàng)的化學藥，往往需要投入十幾年甚至幾十年的時間。從1999年開始，海歸科學家陳庚輝專注這一件事，逐步成為創(chuàng)新藥研制和產業(yè)化的巔峰人物：他帶領團隊實現了創(chuàng)新藥從發(fā)現、基礎研究、臨床研究、注冊、命名、產業(yè)化、上市、進入醫(yī)保目錄等一條龍全產業(yè)鏈的輝煌成就。

近期推向市場的澤立美乳膏是全球首個被批準用于2歲以上兒童和成人特應性皮炎治療的芳香烴受體(AhR)調節(jié)劑。陳庚輝團隊研發(fā)的這款藥物在中國獲批20天后，美國FDA也批準了該藥物同一適應癥的上市申請，標志著中國AhR創(chuàng)新藥研究領域走在了全球前列。

靈感閃現，小分子能治頑疾

被業(yè)內人士譽為“牛人中的牛人”的陳庚輝，1963年出生于湖南，1988年大學畢業(yè)工作5年后，他到加拿大留學，攻讀生物學碩士研究生并獲得碩士學位。緊接著，又于1993年9月攻讀生物學博士學位，三年后，陳庚輝獲得博士學位。

攻讀博士期間，陳庚輝博士團隊從土壤線蟲的共生細菌代謝產物中分離出來一種對超級細菌有極強作用的小分子化合物，這就是后來的本維莫德。該小分子且具備良好的皮膚滲透性，根據其生物學活性，該化合物最終被用來研究治療銀屑病。

民間常將銀屑病稱為“牛皮癬”，全世界有上億患者，國內近700萬。中醫(yī)有句古話，“內不治喘，外不治癬”，用來比喻這兩種疾病難以治療。作為慢性皮膚性疾病，銀屑病容易反復發(fā)作，較難根治。過去，治療銀屑病的外用藥主要為糖皮質激素、以卡泊三醇為代表的維生素D3衍生物，但它的使用也有潛在副作用。

彼時，沿著前人思路，陳庚輝也曾想過將發(fā)現的化合物制成體內用藥，但在隨后研究中他發(fā)現，藥品在進入人體后會被很快代謝，難以發(fā)揮出理想效果。那該如何解決代謝障礙呢？此時陳庚輝腦中靈感閃現：代謝快意味著系統的暴露量低，產生副作用的可能性或許會變小。團隊成員一拍即合——將這款藥改為皮膚外用，將它天然的缺點變成優(yōu)點，加上化合物分子小且具有脂溶性，更容易被皮膚吸收。

1999年，陳庚輝與同窗李建雄及其導師韋伯斯特正式在加拿大創(chuàng)立公司，拿到本維莫德的專利，開始對其進行研發(fā)。一年后，陳庚輝回國前往深圳創(chuàng)辦藥企，在中加之間同步開展研究。2003年，非典肆虐全球，給公共衛(wèi)生防疫體系帶來一場巨大挑戰(zhàn)，生物醫(yī)藥的研發(fā)得到了更多的關注，陳庚輝在加拿大創(chuàng)辦的公司也得到了迅速發(fā)展，于2005年在多倫多股票市場上市交易，將目光投向新藥研發(fā)。

2009年，在陳庚輝首次創(chuàng)業(yè)的第10個年頭，他拿到了本維莫德在中國的藥物臨床批件。那一年，他離開加拿大，全身心回國創(chuàng)業(yè)，專注于創(chuàng)新藥研發(fā)。

20年如一日，跑贏創(chuàng)新藥的馬拉松

創(chuàng)新藥研發(fā)是一個龐大的系統工程，對技術和資金都有很高的要求，全世界新藥研發(fā)大概每年投入700億美元，一般只能收獲40個左右新藥的審批回饋。“沒有持之以恒的創(chuàng)新精神，根本沒辦法堅持下去。”陳庚輝認為，創(chuàng)新藥研發(fā)一定要有原始創(chuàng)新做基礎，并持之以恒地堅持下去。常規(guī)的思路只能得到常規(guī)的結果，新藥研發(fā)動輒十幾年二十多年，甚至把自己的一輩子都搭進去，所以一定要高度創(chuàng)新。

回國創(chuàng)業(yè)伊始，做研究員出身的陳庚輝經歷過身份轉變的“陣痛”。藥物研發(fā)是一場“馬拉松”，在國外常常是一隊人馬做一小段再交給下一隊，但國內創(chuàng)業(yè)有所不同，從發(fā)明創(chuàng)造到臨床檢驗，從找專家到找資金，創(chuàng)業(yè)團隊要一口氣自己跑完這場馬拉松。

從2009年到2016年，陳庚輝埋頭扎進了臨床試驗，他邀請北京大學人民醫(yī)院皮膚科主任張建中擔任本維莫德臨床試驗的牽頭人，合計超過1200例患者參加了總共三期的臨床試驗。令他們驚喜的是，相較此前外用藥停藥后很快復發(fā)，本維莫德的復發(fā)率低、緩解期更長。

2016年8月，本維莫德正式提交注冊申請。臨床研究時期堆成一座小山的藥劑盒，以及早已高出陳庚輝一個頭的資料文件，裝滿了六個大箱子，接受監(jiān)管機構的數輪嚴格審查、核查。2019年夏天，這六大箱文件蛻變成一紙證書。在“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項持續(xù)支持下，本維莫德經優(yōu)先審評審批程序，獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，用于局部治療成人尋常型銀屑病。

2019年8月，在北京開具了本維莫德的全國首張?zhí)幏?/strong>，陳庚輝20年的心血終于開花結果。“有個很有意思的現象，從申請臨床到完成注冊，材料是越來越多，但你會看到有一個東西越來越少，那就是我頭上的頭發(fā)。從滿頭黑發(fā)的年輕人，到藥物申請注冊完成的時候，我的頭發(fā)已經基本上掉光了。”陳庚輝也有了開玩笑的心情。

本維莫德作為一種非激素類小分子藥，在既往的藥物分子中沒有記錄，是具有自主知識產權的全球首創(chuàng)一類原研新藥。“我國2010—2020年上市的1404個新藥中，僅有3個一類原研新藥，本維莫德是其中唯一走向國際的、被國際認可的新藥。”合作專家張建中介紹，2022年，國際知名藥企購買其海外開發(fā)權的同藥物也順利在美國上市，成了25年來美國首次推出針對銀屑病的外用新型化學藥。國際皮膚科同行認為，本維莫德是繼1980年維生素D3衍生物上市以來又一個劃時代的新藥。可以說，該藥物改變了全球銀屑病的治療格局。

到目前為止，我國先批準上市而后美國FDA才批準的創(chuàng)新藥，這是第一個。這也被業(yè)內視為我國創(chuàng)新藥研制的天花板，充分表明了我國藥品審批審評，不管是速度、效率，還是水平，在這方面已領先國際。

以仁愛之心，持續(xù)開掘“醫(yī)藥金礦”

用20年光陰，找到一個“金礦”，對很多新藥研發(fā)人員來說足以慰籍，而陳庚輝認為這只是找到金礦一角。在他看來，本維莫德治療銀屑病就好比金礦中的一種貴金屬，還有其他很多貴金屬值得挖掘。本維莫德這類藥物的特性，可以用在皮膚科、消化科、呼吸科很多疾病的治療上。作為國際免疫小分子新藥領域開拓性領軍人物，陳庚輝相信這類藥物的前景非常廣闊，預計未來10到15年全球將有超過6億名患者從中獲益。

對于馬拉松式的新藥研發(fā)來說，仁愛之心是很重要的驅動力。陳庚輝在做本維莫德治療銀屑病的臨床II期試驗時，曾經看到過一條新聞——杭州一位公交車司機因為得了銀屑病非常痛苦，開車上大橋，然后自己下車直接跳進了錢塘江，雖然當時被人救了起來，但可能因為太痛苦，后來還是跳江自盡，離開人世。這條新聞讓陳庚輝認識到開發(fā)銀屑病新藥，對拯救700多萬銀屑病患者的健康甚至生命有多么重要的意義。

2021年，陳庚輝在上海張江帶領澤德曼醫(yī)藥，開發(fā)下一代芳香烴受體調節(jié)劑，要治療的頑疾指向了特應性皮炎。

特應性皮炎是西醫(yī)名稱，我國傳統醫(yī)學用語“濕疹”是大家更為熟悉的民間俗稱。特應性皮炎是一種常見慢性炎癥性瘙癢性皮膚病，以干燥、瘙癢和慢性濕疹樣皮損為主要特征，患者常合并過敏性鼻炎、哮喘等其他特應性疾病，還容易反復發(fā)作，嚴重影響身心健康和生活質量。

《中國特應性皮炎患者生存狀況調研報告》曾提到，過半數受訪特應性皮炎患者的第一次確診年齡小于20歲，且年齡越小發(fā)病率越高。據估計，我國特應性皮炎患者人數7000萬-8000萬左右，其中兒童/青少年占比40%左右；輕癥患者75%-80%左右。陳庚輝的女兒患有特應性皮炎，這恐怕也是他研發(fā)這類藥物的一點“私心”。

在此前的皮膚病藥物研發(fā)基礎上，這次針對特應性皮炎的藥物研發(fā)顯得順利很多。“我們是2021年10月初到國家藥審中心咨詢，國家藥審中心11月就給我們開了咨詢會，這還是在疫情居家辦公情況下。”陳庚輝回憶道，在權威專家張建中帶領下，團隊在三十多家醫(yī)院啟動臨床，僅短短3個月就入組了270例病例。為期1年的長期研究中，澤立美治療組停藥后，無復發(fā)率高達70%。雖然特應性皮炎賽道競爭者不少，但澤立美乳膏在療效和安全性上都有明顯優(yōu)勢。

大模型助力，多維度拓展研發(fā)

“中美的確證性臨床方案相同，從臨床試驗啟動到最終獲批上市，我們總用時523天，美國用時1198天，中國用時不到美國一半。”陳庚輝介紹，澤立美乳膏于2023年12月完成上市申請受理，2024年1月納入優(yōu)先審批，2024年11月獲批上市，用于治療2歲以上兒童和成人特應性皮炎（濕疹）。

與本維莫德的情況相似，澤立美在中國獲批20天后，美國FDA也批準了該藥物同一適應癥的上市申請，中國在AhR創(chuàng)新藥研究領域再次走在了全球前面。

澤立美還有一點非凡之處：適用人群從低齡兒童到成人的濕疹外用藥，這是首次批準。新藥研發(fā)過程中，通常先要證明藥品對成人療效好安全性高，然后才能進行兒童群體的研究，但澤立美不是，對2歲以上兒童和成人的研究是同步的，這在研發(fā)和監(jiān)管方面有很大突破。

這種突破是如何實現的呢？陳庚輝認為，公司吸引了全球一流的團隊，從基礎藥學到臨床研究，都有非常強大的實力，團隊嚴謹的科學分析、與眾不同的臨床設計、藥監(jiān)部門開放科學和高效的態(tài)度，集體的智慧才能科學、高效、快速地把研究做完。

每支定價980元的澤立美不僅在技術上實現全周期成本優(yōu)化，且具有硬核商業(yè)價值體現。作為首個AhR靶點“全球新藥”，澤立美的價格是美國同藥物定價的38%。盡管澤立美的國內定價遠低于外國同類藥品，但按創(chuàng)新藥典型的10年市場獨占期測算，澤立美至少需要年銷35萬支才能實現盈虧平衡。

對此陳庚輝并不擔心，因為AhR不是一個孤立的靶點，而是一條技術路線。在浦東張江澤德曼的實驗室內，澤德曼的生物計算大模型正不斷進化。該平臺已整合超過50萬組學數據，能夠以92%的準確率預測白癜風患者對AhR藥物的響應差異。

這一技術平臺的應用已拓展至多個維度：從早期化合物篩選到個性化用藥方案制定，從劑型優(yōu)化到臨床受試者分層，技術的持續(xù)迭代，使得澤德曼在AhR靶點上的先發(fā)優(yōu)勢不斷擴大。目前，澤德曼已形成針對特應性皮炎、白癜風、斑禿、潰瘍性結腸炎等其他多個適應癥的研發(fā)管線。隨著更多臨床數據的積累和適應癥的拓展，AhR靶點技術平臺的商業(yè)價值將進一步釋放。

結 語

從濕疹治療起步，到千億市場的布局，陳庚輝以澤德曼為例，用實踐為創(chuàng)新藥企的發(fā)展提供了新范式。

真正的創(chuàng)新不應局限于單一產品，而應致力于構建具有持續(xù)創(chuàng)新能力的平臺體系，這正是中國醫(yī)藥創(chuàng)新從“跟跑”到“領跑”的關鍵所在。

——The End——