《自然》重磅：世界首例！西京醫(yī)院團(tuán)隊發(fā)布基因編輯豬肝移植至人體試驗數(shù)據(jù)，給終末肝病患者帶來新希望

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看到全中團(tuán)隊拿出世界領(lǐng)先實績，而且發(fā)在《自然》這樣的頂級期刊上，奇點糕也是感覺蠻自豪的！

我國在豬肝移植這一項上，可以說成果大大的有。

2024年3月，西京醫(yī)院團(tuán)隊宣布完成全球首例基因編輯豬-人異種肝臟移植；2024年5月，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院團(tuán)隊成功在一名肝癌患者中完成了豬肝移植；2025年1月，西京醫(yī)院團(tuán)隊宣布實現(xiàn)基因編輯豬肝臟對人肝臟的完全替代。每一步，都具有重大的科學(xué)意義。

今日，《自然》雜志發(fā)表了西京團(tuán)隊的研究論文（也就是2024年3月那次），為我們更詳細(xì)地介紹了世界首例基因編輯豬-人肝移植的研究細(xì)節(jié)。研究通訊作者為西京醫(yī)院竇科峰、王琳、董海龍。

論文題圖

作為很多疾病治療終極武器的器官移植，受限于供體的短缺，很難讓所有患者都受益。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全球的器官移植需求僅有10%能被滿足，更多的患者在等待供體器官的路上告別世界。

而豬的臟器因為與人類大小相近，成了異種供體器官的好來源。近幾年，已經(jīng)有不少研究嘗試了豬器官向人類的移植，主要集中在心臟、肝、腎這三大領(lǐng)域。

關(guān)注過之前報道的讀者一定還記得，豬器官移植到人類的主要困難在于大量會造成免疫排斥的不相容分子和其基因組內(nèi)攜帶的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）。為了避免這些問題，基因編輯就成了必要的手段。

本研究中采用的基因編輯豬是來自我國生物企業(yè)自主研發(fā)的一種基于Bama微型豬的6基因編輯體，敲除了介導(dǎo)超急性排斥反應(yīng)的α-1,3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶（GGTA1）、β-1,4-N-乙酰-半乳糖胺基轉(zhuǎn)移酶2（B4GALNT2）、N-羥基神經(jīng)氨酸（CMAH），轉(zhuǎn)入了人補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白（CRP）CD46和CD55，這二者有助于減輕排斥反應(yīng)并延長異種移植物存活。此外，還轉(zhuǎn)入了人血栓調(diào)節(jié)蛋白（THBD），這可以激活抗血栓形成蛋白C、防止凝血。

手術(shù)受體是一名腦死亡患者，手術(shù)采用了異位輔助移植的方案，也就是說不切除患者原本的肝臟，直接將基因編輯豬肝臟移植入體內(nèi)，移植肝產(chǎn)生的膽汁倒流至體外以供分析。10天的觀察期結(jié)束后切除移植肝，用人工血管重建受體的下腔靜脈（IVC）。

手術(shù)方案

在再灌注2個小時后，豬肝開始產(chǎn)生金黃色膽汁，并隨時間增加，豬肝源性白蛋白水平也顯著增加。二者的含量并不多，但足以證明豬肝可在人體內(nèi)存活并運(yùn)作。

值得注意的是，研究者發(fā)現(xiàn)，移植后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平正常，但天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）在術(shù)后短暫急劇增加后下降。這種差異應(yīng)該與移植物功能障礙無關(guān)，但具體成因不清楚。

肝功能的其他指標(biāo)也基本在正常范圍內(nèi)，膽紅素和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GGT）水平在研究后期有所升高。

移植肝產(chǎn)生的膽汁和其他肝功能指標(biāo)變化

研究結(jié)束后對移植肝的組織學(xué)進(jìn)行分析，存在輕微的炎性細(xì)胞浸潤，但并未發(fā)現(xiàn)免疫排斥。研究者觀察到，第10天收集的受體原始肝組織存在輕微肝內(nèi)膽汁淤積，可能是膽紅素和γ-GGT升高的原因。

研究者還觀察到，相較術(shù)前，第10天收集的豬肝肝細(xì)胞增殖顯著升高、星狀細(xì)胞活化降低、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞增殖增加，說明移植肝可再生、無免疫排斥和纖維化。顯微結(jié)果也沒有觀察到病毒顆粒。

組織學(xué)分析

受體在觀察期也使用免疫抑制藥物。其中甲潑尼龍、他莫克司、嗎替麥考酚酯常規(guī)使用，依那西普和利妥昔單抗間歇性使用。總體來說，受體炎癥指標(biāo)良好，說明炎癥得到了有效的控制。

患者的免疫監(jiān)控

研究者討論了ALT和AST水平差異的可能原因，這在之前的動物研究中未見觀察。檢索資料后，研究者發(fā)現(xiàn)，在此前的另一項豬-人心臟移植案例中，存在早期AST峰值。AST是心肌細(xì)胞釋放的，研究者認(rèn)為，這或許意味著需要在肝移植早期評估心肌損傷，并在必要時刻實施藥物保護(hù)。

受限于短暫的觀察期，這項研究無法分析長期移植后異種移植物的功能改變，也不足以證實豬肝可完全替代人類肝臟功能。

不過在今年1月，西京同一團(tuán)隊已經(jīng)完成了豬-人全肝原位移植。據(jù)新聞報道各項指標(biāo)反應(yīng)良好，期待他們公布更詳細(xì)的信息。

參考資料：

[1]Tao, KS., Yang, ZX., Zhang, X. et al. Gene-modified pig-to-human liver xenotransplantation. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08799-1

本文作者丨代絲雨