從“切得干凈到活得更久”：新輔助免疫正改寫早期肺癌的治愈邏輯

隨著肺癌治療理念的迭代，免疫治療前移已成為破解早期肺癌治療困局的關鍵方向，新輔助免疫治療的崛起，正在改寫早期肺癌的治愈邏輯。作為免疫治療的重要力量，斯魯利單抗憑借獨特作用機制與優異臨床數據，在肺癌新輔助治療中展現出突出優勢，兼顧療效與手術安全性，為患者開辟了全新治療路徑。

TopMD特邀江蘇省腫瘤醫院范朝暉教授，深度剖析非小細胞肺癌（NSCLC）新輔助免疫治療的臨床價值，并結合最新重磅循證數據，為您解碼斯魯利單抗的破局之道。

子琳：目前Ⅱ–Ⅲ期可手術NSCLC患者，在臨床中還存在哪些治療瓶頸？為什么我們需要探索更強效的新輔助治療方案？

范朝暉教授：近三十年來，肺癌外科技術與術式歷經迭代升級，微創化與精準化水平顯著提升，但手術方式的優化并未帶來總生存（OS）的實質性突破。外科治療的核心目標是延長患者生存，而非僅僅停留在解剖學層面的“切得干凈”。特別是對于可切除肺鱗癌這一亞群，核心痛點早已不再是“能否手術”，而是很多患者在術前便已存在微轉移和微小殘留病灶（MRD）。面對這種系統性風險，治療瓶頸的突破不應局限于手術本身，而需借助手術之外的手段，全身治療前移勢在必行。乳腺外科的發展歷程可為我們提供借鑒，新輔助治療的廣泛應用可在縮小手術范圍的同時顯著延長患者生存，這亦是肺癌外科發展的必然趨勢。

在免疫治療時代，我們必須厘清一個核心問題：免疫治療的最佳啟動時機，究竟是術后輔助，還是術前新輔助？從免疫學機制來看，免疫應答高度依賴腫瘤抗原的有效激活，若先行手術切除腫瘤，會導致抗原大量丟失，后續免疫治療難以充分起效。同時，PD-1抑制劑的關鍵作用場所為區域淋巴結，傳統系統性淋巴結清掃會破壞免疫應答的關鍵部位，進而削弱術后免疫維持治療的效果。由此可見，對絕大多數患者而言，術后免疫輔助治療不具備優勢，免疫治療的“黃金窗口”應在新輔助階段啟動， 這正是我們探索高效新輔助方案的核心驅動力。目前HLX10IIT21、HLX10 IIT113等新輔助免疫研究不斷涌現，恰恰回應了這一關鍵臨床需求，為突破傳統治療瓶頸提供了切實可行的解決方案。

子琳：目前非小細胞肺癌圍術期免疫治療的重要進展有哪些？外科醫生應該如何理解新輔助免疫治療對患者長期生存的核心價值？

范朝暉教授：經過多年的臨床探索與循證積累，當前圍術期免疫治療已形成兩大明確共識：其一，免疫治療必須前移至新輔助階段，才能最大化發揮其抗腫瘤價值；其二，新輔助治療的模式需摒棄“一刀切”，走向分層精準的個體化干預。

從臨床數據來看，CheckMate 816研究證實，術前3周期免疫聯合化療，達到病理完全緩解（pCR）的患者5年OS高達95.3%，這類患者術后完全有條件豁免免疫維持治療。但臨床中更需關注的是，未達到pCR的患者該如何優化治療策略？KEYNOTE-671、RATIONALE-315等研究提示，“新輔助+手術+輔助”的圍術期全程模式（即夾心模式）更適合這部分人群的治療需求。KEYNOTE-671亞組分析進一步明確了患者的獲益界限：腫瘤殘留＞60%（即未達顯著病理緩解）的患者，無法從術后免疫維持中獲益；僅殘留＜60%的患者可從中獲益。

基于上述高級別循證證據，未來的圍術期治療將全面步入分層精準干預時代。對于達到pCR或主要病理緩解（MPR）的高應答患者，臨床可考慮豁免或縮短術后免疫維持療程；對于未達MPR但腫瘤殘留小于60%的患者，推薦采用標準的全程夾心模式；而對于腫瘤殘留大于60%的低應答患者，則應及時終止原免疫維持方案，盡早探索跨線治療或更換機制不同的新方案。在真實臨床實踐中，pCR的判定受病理取材和評估條件等多種因素限制，我的建議是可將明確確診的pCR按MPR進行統一管理。這類患者本質上屬于免疫高應答人群；對于未達PCR但屬于高應答的患者，短療程免疫維持可能是最佳選擇，更契合臨床實際需求。目前斯魯利單抗已有相關研究正在探索這一方向，期待為臨床提供更多循證支撐。

對于外科醫生而言，亟需完成一次認知的升級：新輔助免疫治療的價值絕不僅限于“縮瘤降期”，其真正的戰略意義在于“清掃戰場”——即清除術前既存在的MRD。許多早期患者術后復發，根源在于術前肉眼不可見的微觀轉移，單純手術無法根治。新輔助治療的核心價值之一，就是清除MRD，使病變轉化為真正的局部病變，從而為手術治療創造更有利的條件，這也是新輔助治療的根本目標，更是實現患者長期生存的關鍵。

子琳：針對中國早期非小細胞肺癌患者，新輔助免疫治療近期有哪些高質量臨床證據？從外科臨床實踐來看，斯魯利單抗在新輔助治療中有哪些突出優勢？

范朝暉教授：國際上多項重磅研究，已為圍術期免疫治療指明了方向，包括KEYNOTE-671、CheckMate 816、RATIONALE-315等。其中BR.31大型隨機對照研究雖為陰性結果，卻極具臨床價值，直接證實術后免疫輔助療效有限，僅適用于極少數PD-L1高表達患者，這也進一步堅定了我們推行“新輔助免疫先行”的圍手術期治療模式的決心。

針對中國早期非小細胞肺癌患者，斯魯利單抗交出了兩份亮眼的“成績單”。僅需2–3周期斯魯利單抗短程新輔助治療，即可實現高MPR、高pCR與高R0切除率：HLX10IIT21研究（鱗癌人群）中，MPR率達76.7%、pCR率達50%、R0切除率達93.3%；HLX10IIT113研究（鱗癌+腺癌人群）中，MPR率達73.9%、pCR率達53.6%、R0切除率達98.6%，尤其在肺鱗癌人群中pCR率高達58.2%，再次驗證了斯魯利單抗在鱗癌中的治療價值。相較國際標準方案，斯魯利單抗優勢顯著，在無聯合放療的前提下，斯魯利單抗展現出了遠超同類產品的深度病理緩解能力。

從外科視角，新輔助治療的核心關注點為療效、手術安全性及不良反應。對于局部晚期、淋巴結轉移、腫瘤負荷大、手術風險高或難以實現R0切除的患者，新輔助治療可顯著提升切除率與手術安全性。臨床中少數患者因免疫相關不良事件無法手術、或因療效優異拒絕手術，核心原因是術前基線篩查與人群篩選不足，規范評估后可有效降低此類風險。外科醫生的核心出發點始終是患者長期生存，只要能改善OS，即便手術難度略有增加，也會積極更新理念、優化術式。新輔助治療不僅能縮瘤降期、提高R0切除率，未來更可實現縮小手術范圍、保留器官功能，讓患者在更長生存的同時擁有更好生活質量。

機制上，斯魯利單抗可促進PD-1受體內吞、保護CD28共刺激信號、充分解除免疫細胞抑制，實現強效免疫激活。對外科而言，pCR與MPR是關鍵療效指標，CheckMate 816已證實pCR患者5年OS高達95.3%，斯魯利單抗的高pCR/MPR率，意味著更多中國患者可獲得長期生存甚至治愈。

安全性是圍術期治療的核心前提。免疫治療周期較長，嚴重不良反應會直接導致治療中斷，影響手術與長期預后。現有研究證實，斯魯利單抗整體安全性優異，3-4級治療相關不良事件發生率低，其中免疫相關嚴重不良反應發生率僅2.4%，免疫性肺炎、心肌炎等圍術期高危并發癥風險可控，不增加手術難度、不延遲手術時間、不提升圍術期風險，完全契合外科“安全優先”的臨床原則，適合長期圍術期規范化應用。

子琳：在可切除非小細胞肺癌圍術期治療領域，您認為未來還有哪些值得探索的方向？

范朝暉教授：展望可切除非小細胞肺癌圍術期治療的未來，夯實高級別循證醫學證據是推動臨床規范化的基石。基于HLX10IIT21、HLX10IIT113研究的優異數據，一項針對中國早期肺鱗癌人群、斯魯利單抗與納武利尤單抗頭對頭對比的II期臨床研究（NEOSQUA/ECTOP-1036）正在進行中，這將進一步夯實斯魯利單抗在新輔助治療領域的循證醫學證據級別。當前，圍術期不同PD-1抑制劑之間的頭對頭隨機對照研究仍較為稀缺，這一研究有望填補空白，為臨床提供更直接的用藥選擇依據，推動治療更加規范化、同質化、可及化。

在精準診療層面，ctDNA與MRD指導下的動態個體化干預將成為重塑分期與治療體系的關鍵。臨床中部分Ⅰ期患者手術徹底、無淋巴結轉移，仍有17%無法突破5年生存、20%左右3年內復發，均與MRD相關。將MRD檢測納入肺癌分期體系已成大勢所趨。盡管目前MRD檢測仍面臨靈敏度不足、假陰性率偏高等瓶頸，但隨著技術迭代，當其準確度躍升至85%到90%以上時，必將徹底顛覆現有的手術決策與治療策略，讓精準治療真正落地生根。

與此同時，生物標志物的探索是未來精準治療的重要方向。現階段PD-L1表達在圍術期的預測價值具有一定局限性，高表達未必有效，低表達亦可能獲益。未來仍需重點探索ctDNA動態變化、腫瘤免疫微環境特征等新型生物標志物，以精準篩選能從新輔助免疫治療中獲益的優勢人群，讓治療更加精準。隨著 ctDNA/MRD檢測技術成熟，將成為指導個體化精準治療的關鍵依據。

此外，拓展具有協同機制的聯合治療也展現出了廣闊的前景。免疫聯合抗血管生成藥物已被證實具有改善腫瘤微環境、提升免疫應答的潛力，而免疫聯合抗體偶聯藥物（ADC）的探索也正如火如荼。在眾多前沿策略中，免疫治療與細胞治療的聯合尤為值得期待。免疫治療的本質是依托免疫細胞發揮作用，將PD-1/PD-L1抑制劑與高效免疫細胞聯合，可實現“強強聯合”有望為患者帶來更強、更持久的抗腫瘤效應，這是契合免疫治療底層邏輯的核心發展方向。未來期待通過更多扎實的臨床研究，不斷豐富圍術期治療的武器庫，讓更多早期肺癌患者實現“活得更久、活得更好”的目標。

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